13. Pulmonal hypertension
Revideret af forfattergruppen bag DCS's konsensusrapport om Pulmonal hypertension, april 2009| Revision 2009 har ikke medført væsentlige indholdsmæssige ændringer. |
13.1 Definition og klassifikation
13.2 Forekomst
13.3 Diagnostik og undersøgelser
13.4 Prognose
13.5 Visitation
13.6 Generelle anbefalinger
13.7 Uspecifik farmakologisk behandling af PAH
13.8 Specifik farmakologisk behandling af PAH
13.9 Non-farmakologisk behandling af PAH
13.10 Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension
13.1 Definition og klassifikation
Pulmonal hypertension (PH) defineres hæmodynamisk som middel pulmonalarterie tryk (PAMP) ≥ 25 mmHg i hvile målt ved højresidig hjertekateterisation. PH optræder i flere forskellige kliniske sammenhænge og inddeles i 5 forskellige klasser (tabel 13.1).
Tabel 13.1. Klinisk klassifikation af pulmonal hypertension (WHO 2008)
1. Pulmonal arteriel hypertension (PAH) |
13.2 Forekomst
• Incidensen af IPAH og hereditær PAH er i DK omkring 10/år og højere for APAH (især PAH associeret med bindevævssygdom). For hele PAH gruppen ca. 30/år.
• IPAH forekommer dobbelt så hyppigt hos kvinder som mænd og diagnosticeres især i 30-40 års alderen.
• Incidensen af kronisk thromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) skønnes at være 50-100/år.
13.3 Diagnostik og undersøgelser
Påvisning af pulmonal hypertension
Symptomerne ved PH er uspecifikke og omfatter
• dyspnø
• træthed
• nedsat fysisk funktionsevne.
Senere optræder
• angina (RV iskæmi)
• anstrengelsesrelaterede nærbesvimelser/besvimelser
• tegn på højresidig hjerteinsufficiens.
Anamnesen bør indeholde oplysninger om mulige risikofaktorer som
• familiær disposition
• slankemidler
• bindevævssygdom
• leversygdom
• HIV-infektion
• KOL
• venstresidig hjertesygdom
• tidligere episoder med venøs tromboembolisme.
Funktionsniveauet hos patienter med PH angives som WHO-klasse I-IV (svarer til NYHA klassifikationen ved hjerteinsufficiens).
Objektiv undersøgelse
• Hjertestetoskopi: accentueret 2. hjertelyd og uddrivningsmislyd over pulmonalen. Eventuelt systolisk insufficiensmislyd over tricuspidalen og diastolisk regurgitationsmislyd over pulmonalen.
• Ved manifest højresidigt hjertesvigt ses halsvenestase, leverforstørrelse samt perifere ødemer. Der undersøges for bindevævssygdom, cyanose og trommestikfingre.
• EKG: ofte højresidig akse og hypertrofi og eventuelt højresidigt grenblok.
• Røntgen af thorax: hjerteektasi og forstørrede centrale pulmonalarterier ved fremskredne tilfælde af PH.
• Funktionskapaciteten kvantiteres ved 6-min gangtest der udføres med samtidig pulsoksimetri.
Ekkokardiografi
Er vigtig som screening for PH. Det systoliske pulmonaltryk (PASP) kan estimeres ved Doppler måling af regurgitationshastigheden over tricuspidalklappen (v) og beregnes som PASP=4v2+RAP (right atrial pressure) under forudsætning af, at der ikke er udløbsobstruktion fra RV. En tricuspidalreturgradient >40 mmHg er abnorm og bør udløse højresidig hjertekateterisation såfremt der er symptomer og klinik, som tyder på PH. Typiske forandringer ved PH omfatter RV dilatation (RV er større end LV i apikalt 4-kammer billede), RV hypertrofi (vægtykkelse >5 mm), nedsat systolisk funktion af RV, deviation af ventrikelseptum og atrieseptum mod venstre, tricuspidalinsufficiens, RA forstørrelse, dilatation af ICV og centrale pulmonalarterier, pulmonalinsufficiens og ved svær PH også hyppigt en mindre perikardieeffusion (perikardievenerne drænerer til RV). Funktionen af RV kan vurderes ved M-mode udmåling af displaceringen af laterale tricuspidal annulus mod apex i systole (TAPSE), som korrelerer med RV EF. TAPSE er hos normale ≥2,2 cm.
Bestemmelse af typen af pulmonal hypertension
• Ved ekkokardiografien undersøges også for venstresidig hjertesygdom samt medfødte hjertefejl (eventuelt supplerende kontrastekkokardiografi og TEE).
• Lungefunktionsundersøgelse og arterielle gastensioner udføres som screening for kronisk lungesygdom. Ved mistanke om interstitiel lungesygdom udføres high-resolution CT skanning. PAH og CTEPH medfører restriktiv forstyrrelse i lungevolumina og nedsat diffusionskapacitet. Ved PAH ses let til højest moderat hypoxæmi (iltmætninger ofte >90%) og normalt eller nedsat pCO2. Under anstrengelse er der tendens til desaturation.
• Ventilation-perfusionsscintigrafi af lungerne viser ved CTEPH segmentære og/eller lobære perfusionsdefekter og en normal undersøgelse udelukker med stor sandsynlighed tromboembolisk årsag. Ved mistanke om APAH kan bestemmelse af antinukleære antistoffer og HIV-antistoffer være indiceret.
• Ultralydsskanning af hepar udføres ved mistanke om portopulmonal hypertension.
Højresidig hjertekateterisation
Foretages med henblik på:
• definitivt at stille diagnosen PH,
• fastlægge sygdommens sværhedsgrad
• teste pulmonalkredsløbets vasoreaktivitet.
Der foreligger PH såfremt PAMP ≥ 25 mmHg. Lungekredsløbets akutte vasoreaktivitet undersøges ved en pulmonal vasodilatationstest overfor inhaleret nitrogen oxid (NO). Patienter med CTEPH undersøges med selektiv pulmonal angiografi.
13.4 Prognose
• Naturhistorien ved PH er karakteriseret af gradvist tiltagende lungekarmodstand og RV dysfunktion.
• Ubehandlet er prognosen for IPAH alvorlig med overlevelse efter 1, 3 og 5 år omkring 70%, 50% og 35%
• Ved moderne PAH behandling er prognosen forbedret
For den enkelte patient med PAH indikerer følgende parametre en dårlig prognose:
• Lav WHO-funktionsklasse, 6-min gangtest <300 m, RAP>15 mmHg , CI <2.0 l/min/m², TAPSE<1,5 cm, perikardieeffusion ved ekkokardiografi
• VO2max (maksimal iltoptagelse) <12 ml/kg/min
• Forhøjet BNP>180 pg/ml, NT-proBNP >1400 pg/ml
• Signifikant vasoreaktivitet overfor inhaleret NO indikerer en god prognose.
13.5 Visitation
• Ekkokardiografi, lungefunktionsundersøgelse, lungeventilations-perfusions-skintigrafi og undersøgelse for mulig bindevævssygdom, HIV-infektion eller portal hypertension kan foregå ved funktionsbærende enheder i kardiologi i samarbejde med de relevante specialer (reumatologi og lungemedicin)
• Patienter med PAH (tricuspidal returgradient >40 mmHg) med symptomer som skønnes forårsaget af PAH henvises til specialiseret afdeling/center for PH mhp definitiv diagnostik og invasiv udredning med pulmonalvasodilatationstest overfor NO
• Specifik medicinsk behandling for PAH initieres og kontrolleres i specialiseret afdeling/center for PH. Funktionsbærende enheder i kardiologi kan inddrages i kontrollen efter interesse
• Patienter med PAH, WHO klasse III-IV og svigt af specifik farmakologisk behandling vurderes med henblik på lungetransplantation (DLTX), som foregår på Rigshospitalet.
• Patienter som mistænkes for CTEPH (segmentære og/eller lobære perfusionsdefekter ved skintigrafi) der er i WHO-funktionsklasse II-IV henvises til udredning med henblik på kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA). Udredning og operation for CTEPH foregår på Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital.
• Patienter som mistænkes for PAH på baggrund af kongenit hjertesygdom henvises til landsdelsafdeling i kardiologi med børnekardiologisk specialfunktion.
13.6 Generelle anbefalinger
• Fysisk træning anbefales indenfor symptomgrænserne. Hård fysisk aktivitet med udvikling af svær åndenød, svimmelhed eller brystsmerter frarådes
• PH kontraindicerer graviditet og abort tilrådes ved opstået graviditet
• PH patienter i WHO-klasse II-III tåler normalt flyvning uden problemer. Ilt kan tilbydes ved henvendelse til flypersonalet. WHO-klasse IV patienter bør ledsages af læge under flyvning
• PH forøger risikoen ved anæstesi og kirurgi og større indgreb bør udføres på hospitaler med mulighed for hæmodynamisk monitorering samt administration af NO og prostanoider.
13.7 Uspecifik farmakologisk behandling af PAH
• AK-behandling: Er indiceret ved IPAH og i udvalgte tilfælde af APAH. INR holdes i intervallet 2-3. Modvirker in-situ thrombose i de små pulmonalarterier og forbedrer overlevelsen.
• Diuretika: Anvendes ved manifest højresidig hjerteinsufficiens med perifere ødemer og/eller ascites. Sædvanligvis anvendes loop diuretika i kombination med spironolakton.
• llt-behandling: Betydende hypoxæmi forekommer ret sjældent ved PAH, men bør behandles med kontinuerlig ilt (hjemme-ilt) såfremt iltmætningen er <90%. Modvirker hypoxisk pulmonal vasokonstriktion.
13.8 Specifik farmakologisk behandling af PAH
Calcium-antagonister
Førstevalgsterapi til patienter med et signifikant respons overfor inhaleret NO (10-15% af patienterne). Der anvendes nifedipin eller amlodipin. Calcium-antagonister bør aldrig anvendes uden at der er påvist vasoreaktivitet ved en pulmonal vasodilatationstest overfor NO. Patienter med PAH og negativ vasoreaktivitetstest har risiko for hæmodynamisk kollaps ved behandling med calcium-antagonister pga. negativ inotrop effekt og systemisk vasodilatation.
Prostanoider
Epoprostenol (syntetisk prostacyclin) anvendes til behandling af PAH patienter i WHO-funktionsklasse III-IV. Kræver kontinuerlig infusion i et tunneleret centralt venekateter via bærbar infusionpumpe. Kort halveringstid (0,5-3 min), holdbarhed <12 timer, kemisk ustabilt, kræver opløsning i buffer. risiko for alvorlig rebound ph ved svigt af infusionsystemet. øvrige bivirkninger omfatter kateterinfektion/sepsis, vasodilatation, hypotension, takykardi, flushing, hovedpine, kvalme, opkastning, kolik og kæbesmerter.
Iloprost er en kemisk stabil prostacyclin analog med en halveringstid på 30 min. Anvendes til behandling af PAH patienter i WHO funktionsklasse III-IV. Kræver 6-9 inhalationer dagligt via et kompakt ultralydsdrevet inhalationsudstyr (4-5 min pr. inhalation). Færre bivirkninger fra systemkredsløbet (pulmonal selektivitet). Flushing, hovedpine, takykardifornemmelse og abdominalsymptomer forekommer. Anvendes ofte i kombination med oral sildenafil som forstærker virkningen og forlænger virkningsvarigheden.
Kan også anvendes intravenøst via bærbar infusionspumpe.
Er kemisk stabilt med holdbarhed >24 timer. Kræver ikke opblanding i buffer. Pga. længere halveringstid er tiden til hæmodynamisk forværring ved afbrydelse af infusionen længere end for epoprostenol.
Treprostinil er et prostanoid med længere halveringstid end både epoprostenol og iloprost. Kan anvendes som kontinuerlig subkutan infusion til patienter hvor en intravenøs behandling med prostanoid ikke har kunnet gennemføres pga. kateterinfektionsproblemer. Vil i nær fremtid være tilgængeligt som inhalationsbehandling.
Endothelin receptor antagonister
Bosentan er en kompetitiv blokker af endothelin ETA og ETB receptorer. Forbedrer symptomer, hæmodynamik og prognose for PAH patienter i WHO-funktionsklasse II-IV. Administreres oralt med initialdosis 62.5 mg x 2 som optitreres til 125 mg x2 dgl. Reversibel leverpåvirkning (forhøjede transaminaser) optræder hos 10% og behandlingen kræver regelmæssig monitorering af leverfunktionsparametrene. Øvrige bivirkninger omfatter flushing, vægtstigning, væskeretention, ødemer, fald i hæmoglobin, hæmning af hormonal antikonception, teratogenicitet og måske mandlig infertilitet.
Sitaxentan og ambrisentan er nye selektive blokkere af endothelin ETA receptorer. Administreres oralt. Kan anvendes til behandling af PAH patienter i WHO funktionsklasse II-IV. Kræver regelmæssig monitorering af leverfunktionen, men foreløbige data tyder på at risikoen for levertoxicitet er mindre end for bosentan. Ambrisentan har formentlig kun minimal eller ingen levertoxicitet og færre interaktioner end bosentan og sitxsentan.
Fosfodiesterase-5 hæmmere
Sildenafil er en PDE-5 hæmmer som potenserer virkningen af endogent NO i lungekredsløbet. Forbedrer symptomer og hæmodynamik hos PAH patienter i WHO-klasse II-III og har også virkning hos patienter med CTEPH som ikke kan behandles kirurgisk. Administreres oralt i doser fra 20-100 mg x 3. Bivirkningerne omfatter hovedpine og synsforstyrrelser.
Tadalafil er en PDE-5 hæmmer med lang virkningsvarighed (administreres oralt x1 dgl.). Forventes tilgængeligt til behandling af PAH WHO-klasse II-III i nær fremtid.
Nitroglycerin og NO donorer er kontraindicerede under sildenafil eller tadalafil behandling.
Kombinations terapi
Flere undersøgelser har vist additive effekter ved kombination af specifikke farmaka for PAH med forskellige virkningsmekanismer (prostanoid, ET-blokker, PDE5-hæmmer). Ved utilstrækkelig virkning af 1-stof behandling iværksættes kombinationsterapi. Virkningen af hvert PAH lægemiddel kontrolleres hos den enkelte patient med WHO-funktionsklasse, 6-min gangtest, ekkokardiografi og hæmodynamik (kontrol højresidig hjertekateterisation). En del PAH patienter er i 2-stof og enkelte i 3-stof behandling.
13.9 Non-farmakologisk behandling af PAH
• Patienter med PAH, WHO klasse III-IV og svigt af maksimal farmakologisk behandling bør henvises til vurdering med henblik på lungetransplantation (DLTX).
• Atrieseptostomi kan overvejes ved PAH patienter i WHO-klasse III-IV med recidiverende synkoper og/eller svigt af medicinsk behandling. Ofte vil der være tale om bridge-terapi til transplantation eller palliation. Den arterielle iltmætning skal være >90%.
13.10 Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension
• Risikoen for udvikling af CTEPH efter akut lungeemboli er omkring 4% og kun 50% af patienter med CTEPH har haft verificerede tilfælde af venøs tromboembolisme
• Prognosen er alvorlig og patienter i WHO-klasse II-IV skal henvises til invasiv udredning og vurdering med henblik på operation (højresidig hjertekateterisation og selektiv pulmonal angiografi). Invasiv udredning og operation for CTEPH foregår ved Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital
• Såfremt der i anamnesen er akut lungeemboli bør patienterne på henvisningstidspunktet være mindst 3 måneder efter den akutte episode og i kronisk AK-behandling (trombematerialet skal være organiseret/fibroseret på operationstidspunktet)
• Kirurgisk pulmonal endarterektomi har eklatant virkning på pulmonal hæmodynamik, symptomer og overlevelse. For mange patienter er PEA et kurativt indgreb. Den perioperative mortalitet er omkring 5%.
Forfattere: Jens Erik Nielsen-Kudsk og Jørn Carlsen.
Gå til toppen af siden