7. Infektiøs endocarditis

Infektiøs endocarditis er en endovaskulær mikrobiologisk infektion af kardielle strukturer (fx native klapper, atrielt eller ventrikulært endokardium) inkluderende endarteritis af de store intrathorakale kar (fx i en persisterende åbentstående ductus arteriosus, arteriovenøse shunts, aorta coarctation) eller af intrakardielle fremmedlegemer (fx klapproteser, pacemaker eller ICD elektroder) som har forbindelse med det cirkulerende blod.

• Incidens i DK ca. 500 tilfælde årligt.

• Infektiøs endocarditis er den alvorligste bakterielle infektionssygdom i den vestlige verden.

• Ubehandlet anses mortaliteten at være næsten 100%, behandlet 5-50% under den primære indlæggelse men afhængig af lokalisation og agens.

• Median latenstid fra symptomdebut til diagnose 20 dage (op til 6 mdr. eller mere), og fra første lægekontakt er den mediane diagnostiske forsinkelse 10 dage (op til 6 mdr. eller mere).

• Af patienter, som ses i landsdelscentrene, må mere end halvdelen opereres, ofte hastende eller akut.

• De fleste bakterier kan give anledning til infektiøs endocarditis. Det er dog især de Gram-positive bakterier som er en hyppig årsag til endocarditis. Tidligere dominerede streptococcer med en andel på omkring 70% af tilfældene, men de senere år har man set en væsentlig ændring i hyppigheden af bakteriespecies:

• Ca. 1/3 skyldes streptococcer (overvejende non-hæmolytiske streptococcer, sjælnere hæmolytiske streptococcer).

• Ca. 1/3 skyldes stafylococcer (S. aureus på native klapper og fremmedlegemer (proteseklapper og pace-elektroder), koagulase-negative stafylococcer oftest i forbindelse med fremmedlegemer).

• Ca. 1/6 skyldes enterococcer (overvejende E. faecalis).

• Dyrkningsnegativ infektiøs endocarditis forekommer i ca. 10% af tilfældene.

• De resterende 5-10% af tilfældene fordeler sig på HACEK gruppen (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella og Kingella), svampe (som er i stigende) samt enterobakterier såsom E. coli & klebsiella (forsat meget sjælden).

Kliniske kardinalfund

• Feber af mere end 4-5 dages varighed og kardial mislyd, som findes hos 85% af patienter med infektiøs endocarditis.

• Stetoskopisk tavs infektiøs endocarditis forekommer især på tricuspidalklappen (narkomaner, permanent CVK, pacemaker/ICD elektroder), på proteseklapper men også ved akut svær aortainsufficiens og ved tilstande med lavt fremadrettet slagvolumen (fx svær mitralinsufficiens).

• Ikke sjældent indlægges patienter med infektiøs endocarditis med andre mere iøjnefaldende infektioner, der kan være primære eller sekundære i forhold til infektiøs endocarditis (fx pneumoni, urinvejsinfektion, meningoencephalitis, osteomyelitis), eller alene bestå i.

• Bakteriæmi med typiske endocarditis-bakterier (non-hæmolytiske streptococcer, stapylococcer, HACEK, enterococcer).

Klinisk mistanke om infektiøs endocarditis bør uopsætteligt medføre bloddyrkninger og ekkokardiografi

Bakteriæmi med typiske endocarditis-bakterier bør uopsætteligt udløse ekkokardiografi

Bloddyrkninger

• Tages tidsforskudt for at dokumentere den for infektiøs endocarditis karakteristiske kontinuerte bakteriæmi.

• Der tages mindst tre sæt bloddyrkninger og der gives ikke antibiotika, før dette er gennemført.

• Hvert sæt af bloddyrkninger bør omfatte blod i tilstrækkelig mængde (mindst 20 ml).

• I akutte og svære tilfælde tidsforskydes bloddyrkningerne 1 time, i mindre akutte tilfælde 12 timer.

• Hos patienter med ukendt agens, som allerede er behandlet med antibiotika, og hvor behandlingen skønnes uvirksom, kan behandlingen afbrydes hvis ekkokardiografi hverken viser tegn på abscedering, truende hjertesvigt, emboli eller ruptur. Bloddyrkning gennemføres x 2 dgl. i op til én uge uden antibiotikadække. Hos truede patienter må behandling ofte ændres uden pause til anden dosering eller andre antibiotika med samtidig vurdering af operationsindikation.

Ekkokardiografi

• Er diagnostisk for akut infektiøs endocarditis, når der påvises vegetationer (flaksende elementer) på klapper, elektroder, eller hvor en turbulent strøm rammer endokardiet – med mindre elementet kan have anden forklaring fx prolaberende klapfragment, chordaruptur eller trombe. Ved

proteseklapendokardit kan der alene ses paravalvulær læk og/eller pseudoaneurisme.

• TTE (Tabel 7.1) anvendes primært til bedømmelse af venstre ventrikels funktion og til udelukkelse af truende katastrofe samt til fokusering af den efterfølgende TEE.

• Supplerende TEE udført af erfaren operatør anbefales til næsten alle patienter med verificeret eller begrundet mistanke om endocarditis og Tabel 7.2 angiver situationer, hvor TEE er obligatorisk.

• Tænderne udgør fokus hos ca. 15%.

• Urinvejene er ikke helt sjældent fokus, især ved enterococcus bakteriæmi.

• Anamnese, urindyrkning og -resistens inden antibiotikabehandling, tandlægeundersøgelse,

ultralydsundersøgelse af abdomen, CT, gynækologisk undersøgelse, knoglescintigrafi, leucocytscintigrafi, MR eller PET-CT er ofte vejledende og nødvendige.

• Streptococcus bovis bør medføre udredning for colorectal cancer.

Fokusjagt må ikke få opsættende virkning på en i øvrigt indiceret og hastende operation, men bør i så fald heller ikke glemmes postoperativt.

Visitation

• Patienter med verificeret eller uafklaret begrundet mistanke om infektiøs endocarditis konfereres umiddelbart med kardiologisk HSE mhp. overflytning eller ambulant tilsyn og planlæggelse af fortsat observation og behandling, herunder stillingtagen til operation.

• Stabile patienter kan ofte returneres til henvisende sygehus efter en kortere observations tid, men genhenvises/konfereres ved behov.

Antibiotika

• De almindeligste antibiotikaregimer fremgår af Tabel 7.6-7.12. Antibiotikabehandlingen starter oftest empirisk – inden dyrkningssvar foreligger (jf. Tabel 7.6). Klinisk mikrobiolog eller infektionsmediciner bør hurtigt inddrages i antibiotikabehandlingen med fornyet kontakt, hvis behandlingsforløbet efter blot få dage er utilfredsstillende. Valg af antibiotika, doser og behandlingsvarighed må også modificeres afhængig af MIC (minimal inhibitory concentration).

• Vedvarende feber trods antibiotika tyder på vedvarende infektion og antibiotikabehandlingen bør genovervejes, ligesom lokaliseret pusansamling bør eftersøges ved TEE. Recidiverende feber efter 2-3 ugers antibiotikabehandling tyder på drug fever, men under alle omstændigheder fortsættes/genoptages bloddyrkning ved feber, og gentagne TTE samt TEE gennemføres som regel.

• Der er sædvanligvis kun behov for at monitorere koncentrationen af gentamicin og vancomycin i serum. Dalværdien for gentamicin ved dosering èn gang i døgnet skal ligge under 0,5 mikrog/ml og for vancomycin ved dosering to gange i døgnet mellem 10 og 20 mikrog/ml.

Behandlingsvarighed

• Antibiotika gives iv. og for næsten alle bakteriestammer ikke af kortere varighed end 4 uger.

• Non-hæmolytiske streptococcer med lav MIC for penicillin og uden komplikationer eller større embolitruende vegetationer kan dog behandles i kun 2 uger, eller man kan vælge at give de sidste to uger som ambulant behandling med ceftriaxon doseret en gang i døgnet.

• Hos patienter, som ikke bliver operationskrævende vil i alt 6 ugers iv. antibiotikabehandling i almindelighed være indiceret ved endocarditis med enterococcer og ved proteseklapendocarditis, men ikke mindst ved disse typer infektiøs endocarditis tilrådes skærpet opmærksomhed overfor evt. operationsindikation (jf. Tabel 7.7).

• Behandlingsvarighed på mere end 4 uger gives også ofte til patienter, som i forløbet er opereret for svær endocarditis med perivalvulær affektion eller for proteseklapendocarditis. I alle tilfælde, hvor der dyrkes bakterier fra den exciderede klap regnes operationsdagen som den første dag af en ny og fuld antibiotikabehandling (4-6 uger). Den postoperative antibiotiske behandling ophører derimod, hvis dyrkningen fra klappen er negativ, og der er givet mindst 2 uger postoperativt af den planlagte antibiotiske behandling (sammenlagt i alt mindst 4 uger). Ved nativ klapendocarditis som opereres med indsættelse af klapprotese, beregnes den samlede antibiotiske behandling som for nativ klapendocarditis (jf. Appendix 1.).

• Efter ledningsekstraktion ved pacemaker elektrode endocarditis gives 4 ugers antibiotikabehandling, såfremt kontrol TEE viser efterladte vegetationer. Behandlingen udstrækkes til 6 uger, såfremt der er efterladt elektrodemateriale, og i så fald gives behandling som ved proteseklapendocarditis (Tabel 7.6-7.12). Hvis der ikke er efterladt elektrodedele, sheath eller vegetationer, og dyrkning fra den fjernede elektrode eller vævsprøver taget peroperativt er  negative, kan det overvejes at indskrænke til 2 ugers antibiotikabehandling efter fjernelse af elektroderne. Ny permanent pacemaker bør under alle omstændigheder først indsættes, når antibiotikabehandlingen er afsluttet, og når yderligere nogle dages observation af temperatur og CRP har indiceret, at infektionen er færdigbehandlet.

• Inficerede permanente eller midlertidige centrale venekatetre med relaterede vegetationslignende elementer ekstraheres, og antibiotikabehandling gives efterfølgende i 2-6 uger afhængig af bakteriologi, afhængigt af om kontrol TEE viser efterladte vegetationer og afhængigt af, om kateterekstraktionen har medført kliniske tegn på septisk lungeemboli.

• Molekylærbiologisk undersøgelse/PCR af excideret materiale kan være til hjælp hos patienter, som postoperativt mistænkes for fortsat aktiv men oprindeligt dyrkningsnegativ endocarditis. Påvisning af bakteriologsk DNA ved PCR forekommer imidlertid både fra levende og døde bakterier. Positiv PCR dokumenterer derfor ikke i sig selv aktiv infektion, men kan anvendes til at målrette den antibiotiske behandling.

Operation

• Indikationerne fremgår af Tabel 7.3.

• Det er aldrig vist, at nogle dages forbehandling med antibiotika bedrer operationsresultatet, og umiddelbart postoperativt recidiv af infektiøs endocarditis med samme bakterie er sjælden (ca. 1%).

• Svær hjertesvigt kan som regel ikke bedres medicinsk, hvis tilstanden udvikles i forløbet af infektiøs endocarditis.

• Udskydes en velindiceret operation, forøges risiko for fatale komplikationer: emboli, ruptur, intraktabelt hjertesvigt. Særligt hastende eller akutte operationsindikationer er omtalt i Tabel 7.3 og

nedenfor i afsnittet om komplikationer.

 Tabel 7.3 Operationskriterier ved infektiøs endocarditis

Indikationer for akut hjertekirurgi: Svær hjerteinsufficiens eller kardiogent shock pga. klapdestruktion Akut aortainsufficiens med prolaberende delvist afrevet cusp eller  præmatur lukning af mitralklappen ved M-mode ekkokardiografi Løs klapprotese Ruptur til perikardiet Indikationer for subakut hjertekirurgi: AI eller MI med tiltagende hjerteinsufficiens Systemisk arteriel emboli under antibiotisk behandling  + større mobile restvegetation(er) Absces, pseudoaneurysme, shunt eller fistel Nyopstået AV-blok (grad 2-3), temp. PM anlægges umiddelbart Klapprotese med betydende randlækage Stor mobil vegetation > 10 mm + antibiotisk behandling < 1-2 uger (relativ indikation) Valvulær obstruktion Øvrige indikationer for hjertekirurgi: Tidlig proteseendocarditis indenfor 2 måneder  efter den primære operation Svampeendocarditis Behandlingsresistente mikroorganismer Fortsat ukontrolleret infektion efter 1 uges relevant  antibiotisk behandling (anden årsag udelukket)

---

Emboli: Klinisk emboli optræder hos 20-40%, men halvdelen opstår, inden diagnosen infektiøs endocarditis er stillet. Hyppigst er tegn på cerebral emboli, som ved MR scanning findes hos ca. 50% med ve. sidig endocarditis. Embolia cerebri uden hæmorrhagisk infarkt, fx TCI hos en patient med større mobile restvegetationer er en almindelig accepteret operationsindikation. Et iskæmisk insult er ikke en kontraindikation for akut operation, hvorimod patienter med hæmorrhagi ikke bør opereres i den akutte/subakutte fase, da dette er forbundet med risiko for fatal cerebral blødning. Store (> 1 cm) mobile vegetationer, især på forreste mitralflig opfattes som en relativ indikation for operation. Operation bør udføres, hvis klappen alligevel skønnes operationskrævende i nærmere fremtid pga. destruktion og insufficiens.

Operationer, hvor forebyggelse af emboli indgår i indikationen, bør udføres hastende (senest næste dag). Risiko for emboli falder med en faktor 10 over de første par ugers virksom antibiotikabehandling.

Andre cerebrale komplikationer: blødning fra mykotiske aneurismer, meningoencephalitis og cerebral absces.

Nytilkomne cerebrale symptomer hos en patient med infektiøs endocarditis bør udløse akut CT- (eller MR-) scanning og jævnligt også lumbalpunktur.

Cerebral emboli giver ikke i sig selv anledning til forlænget eller ændret antibiotikaregime. Men foreligger der tegn på infektiøs cerebral komplikation, bør den givne antibiotikabehandling overvejes for passage af blodhjerne barrieren.

Renale komplikationer: nedsættelse eller forværring af nyrefunktionen pga. antibiotika, emboli eller pga. endocarditisbetinget glomerulonephritis.

Osteogene komplikationer: spredning til især columna forekommer (oftest ved streptococcus/staphylococcus endocarditis) hvor det kan give anledning til oteomyelitis og spondyldiscitis. Ved infektiøs osteogen komplikation efterfølges iv. antibiotika af po. antibiotika, så der samlet gives mindst 3 måneders behandling.

Lokale kardiale komplikationer

• Klapdestruktion med tiltagende klapinsufficiens og stasefænomener/lungeødem/kredsløbssvigt.

• Perivalvulære kaviteter (pseudoaneurisme eller noget sjældnere flegmone/absces).   Pseudoaneurismer er ekkofattige indeholdende blodflow, som kan påvises ved farve-Doppler. Pseudoaneurismer ved aortaklappen kan kompliceres med fistler til højre eller venstre atrium, eller med ruptur til perikardiet. Abscesser/flegmoner er ekkorige uden flow. Kombinationer af pseudoaneurismer og pusansamlinger forekommer. Kaviteterne kan i nogle tilfælde af aortaendocarditis destruere det perivalvulære væv i en grad, der nødvendiggør indsættelse af homograft eller xenograft eller helt umuliggør operativ behandling. Absces i mitralringen er en anden frygtet komplikation, som også i nogle tilfælde gør patienten inoperabel. Erfaringsmæssigt kræver denne diagnose stor TEE rutine. Perivalvulære kaviteter optræder ikke ved højresidig infektiøs endocarditis og i det hele taget er højresidig endocarditis benign og kræver praktisk talt aldrig operativ behandling.

• Elektrode-endocarditis nødvendiggør dog, at ledningerne fjernes ved ekstraktion eller under hjerteoperation. Centimeterstore vegetationer kan under elektrodeekstraktion medføre betydende lungeemboli og/eller komplicerende lungeabsces, og hos den enkelte patient må denne risiko afvejes overfor risiko ved operativ elektrodefjernelse under åben hjerteoperation.

• AV-blok kan ses ved infektiøs aortaklapendocarditis pga. den tætte anatomiske relation, det ses derimod ikke ved endocarditis i mitralklappen. AV-blok kan optræde i alle grader – også med pludseligt 30 AV-blok og asystoli. Alle grader af nyopstået AV-blok indicerer anlæggelse af temporær

pacemaker, fornyet ekkokardiografisk vurdering og ofte akut/subakut operation, idet udvikling af AV blok kan være et tegn på, at infektionen breder sig til trods for den givne behandling. En del men ikke alle patienter med AV-blok har absceskavitet i septum. Omvendt er det heller ikke alle med kavitet i septum, der har AV-blok.

• Temperaturmåling x 2 dgl. Daglig undersøgelse for hjerteinsufficiens (sinustakykardi uden relation til temperatur er mere fremherskende end lungestase).

• EKG monitorering indtil infektionen er under sikker kontrol og i mindst 2 uger ved aortaendocarditis (AV-blok), nogle dage ved mitralendocarditis.

• Hæmoglobin, leucocyttal og CRP følges x 2-3 ugentligt. Leucocyttallet er ofte normalt, selv ved den akutte indlæggelse, men leucopeni kan udvikles pga. antibiotika.

• Under behandling med gentamicin og vancomycin følges serumværdier (se afsnit 7.5 & Tabel 7.6) og kreatinin flere gange ugentligt med individuelt relevante intervaller.

• Hjertestetoskopi er uden større betydning men kan udføres ved ændring i den kliniske tilstand. »Ny mislyd« er et sjældent fænomen, som også er vanskeligt at dokumentere, og den tilgrundliggende årsag markeres mere væsentligt i den kliniske tilstand (hjerteinsufficiens med sinustachycardi, dyspnø og måske faldende BT).

• Der er ikke indikation for rutinemæssig ekkokardiografi under behandlingen. Undersøgelserne gentages kun ved mistanke om behandlingssvigt, ved komplikationer og umiddelbart præoperativt (Tabel 7.1-7.2). Desuden er afsluttende ekkokardiografi (som regel inkl. TEE) vigtig mhp. status.

Anbefalinger om profylakse er ændret i betydelig grad mhp. at tilnærme sig de nyeste retningslinier fra ESC og AHA/ACC.

Endocarditis profylakse gives kun til patienter med særlig høj risiko for endocarditis:

• Tidligere endocarditis.

• Hjerteklapproteser.

• Visse medfødte hjertesygdomme (CHD):

- Ikke korrigerede cyanotiske CHD, herunder palliative shunts og »conduits«.

- De første 6 måneder efter vellykket behandling (kirurgisk/device) af medfødte defekter i hjertet, hvor der er indsat protese materiale.

- Ikke komplet korrigeret CHD, hvor der resterer utæthed i umiddelbar nærhed af indsat protesemateriale (patch/device).

Profylakse gives kun til tandindgreb med risiko for blødning. I forbindelse med operation i andre organsystemer gives profylakse kun, hvis der er tegn på aktiv infektion.

Mange patienter (og læger) er fortrolige med de tidligere retningslinier iflg. hvilke endocarditis profylakse gives til alle klapsygdomme og proteseklapper (fraset pulmonalstenose i barnealderen, let aortainsufficies uden mislyd og funktionel mitral- eller tricuspidalklapinsufficiens).

Hverken de nye eller de konventionelle anbefalinger er evidensbaserede. Det er derfor arbejdsgruppens opfattelse, at de tidligere retningslinier kan benyttes, hvis behandlende læge finder det indiceret, men der bør udvises tilbageholdenhed hermed.

Tabel 7.4 Antibiotikaprofylakse ved procedurer relateret
til mund, tænder og ved indgreb med tegn på aktiv infektion 
i trachea og eosophagus

Tabel 7.5 Antibiotikaprofylakse ved procedurer relateret
til områder med tegn på aktiv infektion i urogenital eller
gastrointestinal kanal

Appendix 1: Antibiotika regimer ved infektiøs endocarditis

I de efterfølgende tabeller er angivet max. doser, som reduceres efter de i parentes angivne vægtbaserede doser. Det skal understreges, at valg af antibiotisk regime så vidt muligt baseres på resistensbestemmelse, og skift af antibiotika kun kommer på tale ved alvorlig allergisk reaktion eller behandlingssvigt.

Tabel 7.6 Empirisk initialbehandling samt behandling af dyrkningsnegativ endocarditis

Empirisk behandling gives til der er svar på bloddyrkninger, hvorefter behandlingen ændres i overensstemmelse med dyrkningsresultatet.

* Meropenem dosis ved estimeret kreatinin clearance 30-10 ml/min: 1g x2, ved estimeret kreatinin clearance < 10 ml/min: 1g x1.

** Gentamicin: Uanset nyrefunktion gives fuld dosis første døgn. Er estimeret kreatinin clearance > 60 ml/min er dosis uændret det næste døgn, ved estimeret kreatinin clearance 20-60 ml/min reduceres dosis med 50%, er kreatinin clearance < 20 ml/min reduceres til 1/3 dosis. herefter doseres udfra plasma gentamicin koncentration, skal være < 0.5 mikrog/ml taget 24 timer efter dosisindgift og inden næste dosis.

*** Vancomycin: reduceret dosis ved nedsat nyrefunktion, terapeutisk dal-niveau 10-20 mikrog/ml. Er plasma koncentrationen vedvarende < 10 mikrog/ml, kan dosis øges til 3 g/døgn. infunderes langsomt >1 time for at undgå »red man« syndrom.

**** Rifampicin/fusidin: Ved endocarditis på hjerteklapproteser suppleres altid med rifampicin eller fusidin.

Ved type 1/IgE-medieret allergisk reaktion overfor penicillin, bør cefalosporiner og carbapenemer ikke anvendes.

Tabel 7.7: Streptokokker/pneumokokker med MIC for penicillin <0.1mikrog/ml. Endocarditis på native klapper og hjerteklapproteser

*Vedrørende meropenem og vancomycin se fodnote til Tabel 7.6

Tabel 7.8 Streptokokker/pneumokokker med MIC for penicillin > 0.1 mikrog/ml. Endocarditis på native klapper og hjerteklapproteser

*Vedrørende meropenem, gentamicin og vancomycin se fodnote til Tabel 7.6

Tabel 7.9 Enterokokker. Endocarditis på native klapper og hjerteklapproteser 

Tabel 7.10 Staphylokokker. Endocarditis på native klapper eller hjerteklapproteser

Ca. 10-20 % af S. aureus er penicillin følsomme. Hvis MIC for penicillin er < 0.1 μg/ml vælges penicillin i stedet for dicloxacillin.

*Se fodnote til Tabel 7.7

**Dicloxacillin: Dosis reduktion til 4 g ved kreatinin clearance < 20 ml/min, vægt < 50 kg, alder > 80 år. 

*** Cefuroxim: Reduceret dosis ved nedsat nyrefunktion, estimeret kreatinin clearance 20-50 ml/min: 50-75 % af normal dosis, estimeret kreatinin clearance 10-20 ml/min: 33 % af normal dosis. 

Tabel 7.11 HACEK (Haemophilus parainfluenza, Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens og Kingella kingae). Endocarditis på native klapper og hjerteklapproteser

Tabel 7.12 Svampe. Endocarditis på native klapper og hjerteklapproteser

Caspofungin foretrækkes ved nedsat nyrefunktion. Per oral behandling: Fluconazol 400 mg x1 (5 mg/kg) eller voriconazol 200 mg x2 (7 mg/kg x2) afhængig af resistens, fortsættes evt. livslangt.

Forfattere: Niels Eske Bruun, Henrik Egeblad, Hanne Elming, Kurt Fuursted, Christian Hassager og Knud Nørregaard Hansen