13. Pulmonal hypertension

Pulmonal hypertension (PH) defineres som et forhøjet pulmonalarteriemiddeltryk (PAMP) ≥ 25 mmHg i hvile målt ved højresidig hjertekateterisation. Normalt er PAMP < 20 mmHg. PAH betegner en hæmodynamisk og patofysiologisk tilstand, der optræder i flere forskellige kliniske sammenhænge og inddeles i 5 forskellige klasser (Tabel 13.1).

Tabel 13.1. Klinisk klassifikation af pulmonal hypertension (WHO 2008)

13.2 Forekomst

• Incidensen af IPAH og hereditær PAH er i DK omkring 10/år og højere for APAH (især PAH associeret med bindevævssygdom). For hele PAH gruppen ca. 30/år.

• IPAH forekommer hyppigere hos kvinder end mænd og diagnosticeres især i 30-40 års alderen.

• Incidensen af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) skønnes at være 50-100/år.

13.3 Diagnostik og undersøgelser

Påvisning af pulmonal hypertension

Symptomerne ved PH er uspecifikke og omfatter

• Dyspnø.

• Træthed.

• Nedsat fysisk funktionsevne.

Senere optræder

• Angina (RV iskæmi).

• Anstrengelsesrelaterede nærsynkoper/synkoper.

• Tegn på højresidig hjerteinsufficiens.

Anamnesen bør indeholde oplysninger om mulige risikofaktorer som

• Familiær disposition.

• Slankemidler.

• Bindevævssygdom.

• Leversygdom.

• HIV-infektion.

• KOL.

• Venstresidig hjertesygdom.

• Tidligere episoder med venøs tromboembolisme.

Funktionsniveauet hos patienter med PAH angives som WHO-klasse I-IV (svarer til NYHA klassifikationen ved hjerteinsufficiens).

Objektiv undersøgelse

• Hjertestetoskopi: accentueret 2. hjertelyd og uddrivningsmislyd over pulmonalen. Eventuelt systolisk insufficiensmislyd over tricuspidalen og diastolisk regurgitationsmislyd over pulmonalen.

• Ved manifest højresidigt hjertesvigt ses halsvenestase, leverforstørrelse samt perifere ødemer.  Der undersøges for bindevævssygdom, cyanose og trommestikfingre.

• EKG: ofte højresidig akse og hypertrofi og eventuelt højresidigt grenblok.

• Røntgen af thorax: hjerteektasi og forstørrede centrale pulmonalarterier ved fremskredne tilfælde af PH.

• Funktionskapaciteten kvantiteres ved 6-min gangtest, der udføres med samtidig pulsoksimetri.

Ekkokardiografi

Er vigtig som screening for PH. Det systoliske pulmonaltryk (PASP) kan estimeres ved Doppler-måling af regurgitationshastigheden over tricuspidalklappen (v) og beregnes som PASP=4v2+RAP (right atrial pressure) under forudsætning af, at der ikke er udløbsobstruktion fra RV. En tricuspidalreturgradient > 40 mmHg er abnorm og bør udløse højresidig hjertekateterisation såfremt der er symptomer og klinik, som tyder på PH. Typiske forandringer ved PAH omfatter RV dilatation (RV er større end LV i apikalt 4-kammer billede), RV hypertrofi (vægtykkelse > 5 mm), nedsat systolisk funktion af RV, deviation af ventrikelseptum og atrieseptum mod venstre,

tricuspidalinsufficiens, RA-forstørrelse, dilatation af inferior vena cava og centrale pulmonalarterier, pulmonalinsufficiens og ved svær PAH også hyppigt en mindre perikardieeffusion (perikardievenerne drænerer til RV). Funktionen af RV kan vurderes ved M-mode udmåling af displaceringen af laterale tricuspidalannulus mod apex i systole (TAPSE), som korrelerer med RVEF. TAPSE er hos normale ≥ 2,2 cm.

Bestemmelse af typen af pulmonal hypertension

• Ved ekkokardiografien undersøges også for venstresidig hjertesygdom samt medfødte hjertefejl (eventuelt supplerende kontrastekkokardiografi og TEE). Sinus venosus-ASD, partielt abnormt indmundende lungevener og aortopulmonalt vindue overses let ved TTE og kræver TEE og/eller hjertekateterisation.

• Lungefunktionsundersøgelse og arterielle gastensioner udføres som screening for kronisk lungesygdom. Ved mistanke om interstitiel lungesygdom udføres high-resolution CT-scanning. PAH og CTEPH medfører restriktiv forstyrrelse i lungevolumina og nedsat diffusionskapacitet. Ved PAH ses let til højest moderat hypoxæmi (iltmætninger ofte >90%) og normalt eller nedsat pCO2. Under anstrengelse er der tendens til desaturation.

• Ventilations-perfusionsscintigrafi af lungerne viser ved CTEPH segmentære og/eller lobære perfusionsdefekter, og en normal undersøgelse udelukker med stor sandsynlighed tromboembolisk årsag. CT-scanning med kontrast af PA er også af værdi ved CTEPH, men erstatter ikke konventionel

pulmonalangiografi.

• Ved mistanke om APAH kan bestemmelse af antinukleære antistoffer og HIV-antistoffer være indiceret.

• Ultralydsskanning af leveren udføres ved mistanke om portopulmonal hypertension.

Højresidig hjertekateterisation

Foretages med henblik på:

• Definitivt at stille diagnosen PH og at bidrage til typebestemmelsen af PH.
• At fastlægge sygdommens sværhedsgrad.

• At teste pulmonalkredsløbets vasoreaktivitet.

Der foreligger PH såfremt PAMP ≥ 25 mmHg. Prækapillær PAH foreligger, når PCW samtidig er ≤ 15 mmHg og postkapillær PH når PCW > 15 mmHg. Lungekredsløbets akutte vasoreaktivitet undersøges ved en pulmonal vasodilatationstest overfor inhaleret nitrogen oxid (NO). Ved postkapillær PAH (venstresidig hjertesygdom) testes reversibiliteten oftest med nitroglycerin infusion. Patienter med CTEPH undersøges med selektiv pulmonalangiografi.

13.4 Prognose

• Naturhistorien ved PH er karakteriseret af gradvist tiltagende lungekarmodstand og RV-dysfunktion.

• Ubehandlet er prognosen for IPAH alvorlig med overlevelse efter 1, 3 og 5 år omkring 70%, 50% og 35%.

• Ved moderne PAH behandling er prognosen forbedret.

For den enkelte patient med PAH indikerer følgende parametre en dårlig prognose:

• Lav WHO-funktionsklasse, 6-min gangtest < 300 m, RAP > 15 mmHg, CI < 2.0 l/min/m², TAPSE < 1,5 cm, perikardieeffusion ved ekkokardiografi.

• VO₂max (maksimal iltoptagelse) < 12 ml/kg/min.

• Forhøjet BNP > 180 pg/ml, NT-proBNP > 1400 pg/ml.

• Signifikant vasoreaktivitet overfor inhaleret NO indikerer en god prognose.

• Prognosen ved CTEPH er ligeså alvorlig som ved PAH. Kirurgisk pulmonal endarterektomi forbedrer prognosen markant og har bedre virkning end medicinsk behandling ved PAH.

• Ekkokardiografi, lungefunktionsundersøgelse, lungeventilations-perfusions-skintigrafi og undersøgelse for mulig bindevævssygdom, HIV-infektion eller portal hypertension kan foregå ved funktionsbærende enheder i kardiologi i samarbejde med de relevante specialer (reumatologi og

lungemedicin).

• Patienter med PAH (tricuspidal returgradient > 40 mmHg) med symptomer som skønnes forårsaget af PAH henvises til specialiseret afdeling/center for PAH mhp. definitiv diagnostik og invasiv udredning med pulmonalvasodilatationstest overfor NO.

• Specifik medicinsk behandling for PAH initieres og kontrolleres i specialiseret afdeling/center for PAH. Funktionsbærende enheder i kardiologi kan inddrages i kontrollen efter interesse.

• Patienter med PAH, WHO klasse III-IV og svigt af specifik farmakologisk behandling vurderes med henblik på lungetransplantation (DLTX), som foregår på Rigshospitalet.

• Patienter som mistænkes for CTEPH (segmentære og/eller lobære perfusionsdefekter ved skintigrafi) der er i WHO-funktionsklasse II-IV henvises til udredning med henblik på kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA). Udredning og operation for CTEPH foregår på Skejby Sygehus, Århus

Universitetshospital.

• Patienter som mistænkes for PAH på baggrund af kongenit hjertesygdom henvises til landsdelsafdeling i kardiologi med børnekardiologisk specialfunktion.

• Fysisk træning anbefales indenfor symptomgrænserne. Hård fysisk aktivitet med udvikling af svær åndenød, svimmelhed eller brystsmerter frarådes.

• PH kontraindicerer graviditet. Abort tilrådes ved opstået graviditet.

• PH patienter i WHO-klasse II-III tåler normalt flyvning uden problemer. Ilt kan tilbydes ved henvendelse til flypersonalet. WHO-klasse IV patienter bør ledsages af læge under flyvning.

• PH forøger risikoen ved anæstesi og kirurgi. Større indgreb bør udføres på hospitaler med mulighed for hæmodynamisk monitorering samt administration af NO og prostanoider.

• Vaccination imod influenza og pneumokokpneumoni anbefales.

• AK-behandling: Er indiceret ved IPAH og i udvalgte tilfælde af APAH. INR holdes i intervallet 2-3. Modvirker in-situ thrombose i de små pulmonalarterier og forbedrer overlevelsen.

• Diuretika: Anvendes ved manifest højresidig hjerteinsufficiens (perifere ødemer og/eller ascites). Sædvanligvis anvendes loop-diuretika i kombination med spironolakton.

• llt-behandling: Betydende hypoxæmi forekommer ret sjældent ved PAH, men bør behandles med kontinuerlig ilt (hjemme-ilt), såfremt iltmætningen er < 90%. Modvirker hypoxisk pulmonal vasokonstriktion.

Calciumantagonister

Calciumantagonister fremkalder pulmonal vasorelaxation. Førstevalgsterapi til patienter med et signifikant respons overfor inhaleret NO (højst 10-15% af patienterne). Der anvendes nifedipin eller amlodipin. Calciumantagonister bør aldrig anvendes, med mindre der er påvist signifikant reversbilitet ved en pulmonal vasodilatationstest overfor NO. Patienter med PAH og negativ vasoreaktivitetstest har risiko for hæmodynamisk kollaps ved behandling med calciumantagonister pga. negativ inotrop effekt og systemisk vasodilatation.

Prostanoider

Prostanoider forøger cAMP intracellulært og medfører pulmonal vasorelaxation, hæmning af celleproliferation i PA, inotrop stimulation af RV samt hæmning af trombocytaggregationen.

Epoprostenol (syntetisk prostacyclin) anvendes til behandling af PAH-patienter i WHO-funktionsklasse III-IV. Pga. kort halveringstid (0,5-3 min) er kontinuerlig infusion i et tunneleret centralt venekateter via bærbar infusionpumpe nødvendig. Risiko for alvorlig rebound-PAH ved svigt af infusionsystemet.

Øvrige bivirkninger omfatter kateterinfektion/sepsis, vasodilatation, hypotension, takykardi, flushing, hovedpine, kvalme, opkastning, kolik og kæbesmerter.

Iloprost har en længere halveringstid på 30 min. Kan anvendes som inhalation og kræver 6-9 inhalationer dagligt via et kompakt ultralydsdrevet inhalationsudstyr (4-5 min pr. inhalation). Færre bivirkninger fra systemkredsløbet (pulmonal selektivitet). Anvendes ofte i kombination med oral

sildenafil som forstærker virkningen. Kan også anvendes intravenøst via bærbar infusionspumpe.

Treprostinil er et prostanoid med længere halveringstid end både epoprostenol og iloprost. Kan anvendes som kontinuerlig subkutan infusion til patienter hvor en intravenøs behandling med prostanoid ikke har kunnet gennemføres pga. kateterinfektionsproblemer og til intravenøs infusion i

udvalgte tilfælde. Lægemidlet fremkalder individuelt varierende grader af inflammation i huden, hvilket begrænser stoffets anvendelse til subkutan infusion. Vil i nær fremtid være tilgængeligt som inhalationsbehandling.

Endothelinreceptor-antagonister

Endothelin fremkalder vasokonstriktion og celleproliferation i pulmonalkredsløbet, der modvirkes af endothelinreceptor-antagonister.

Bosentan er en kompetitiv blokker af endothelin ETA og ETB receptorer. Forbedrer symptomer, hæmodynamik og prognose for PAH patienter i WHOfunktionsklasse II-IV. Administreres peroralt med initialdosis 62.5 mg x2 dagligt, som optitreres til 125 mg x2 dagligt. Reversibel leverpåvirkning (forhøjede transaminaser) optræder hos 10%. Behandlingen kræver regelmæssig monitorering af leverfunktionsparametrene. Øvrige bivirkninger omfatter flushing, vægtstigning, væskeretention, ødemer, fald i hæmoglobin, hæmning af hormonal antikonception, teratogenicitet og måske mandlig infertilitet.

Sitaxentan og ambrisentan er nye selektive blokkere af endothelin ETA receptorer. Administreres oralt. Kan anvendes til behandling af PAH patienter i WHO funktionsklasse II-IV. Behandling med sitaxentan kræver regelmæssig monitorering af leverfunktionen. Ambrisentan har formentlig kun minimal eller ingen levertoxicitet og færre interaktioner end bosentan og sitaxentan.

Fosfodiesterase-5-hæmmere

Sildenafil er en PDE-5-hæmmer, som potenserer virkningen af endogent NO i lungekredsløbet. NO fremkalder vasorelaxation og hæmning af celleproliferation i PA. Forbedrer symptomer og hæmodynamik hos PAH patienter i WHO-klasse II-III og har formentlig også virkning hos patienter med CTEPH, som ikke kan behandles kirurgisk. Administreres peroralt i doser fra 20-80 mg x 3 dagligt. Bivirkningerne omfatter hovedpine og synsforstyrrelser.

Tadalafil er en PDE-5-hæmmer med lang virkningsvarighed (administreres peroralt x1 dagligt). Forventes tilgængeligt til behandling af PAH WHOklasse II-III i nær fremtid.

Nitroglycerin, nitroprussid og nicorandil er kontraindicerede under sildenafil eller tadalafil behandling.

Kombinationsbehandling

Flere undersøgelser har vist additive effekter ved kombination af specifikke farmaka for PAH med forskellige virkningsmekanismer (prostanoid, ET-blokker, PDE-5-hæmmer). Ved utilstrækkelig virkning af monoterapi iværksættes kombinationsterapi. Virkningen af hvert PAH-lægemiddel kontrolleres hos den enkelte patient med WHO-funktionsklasse, 6-min gangtest, ekkokardiografi og hæmodynamik (højresidig hjertekateterisation). Mange PAH patienter er i 2-stofs- og enkelte i 3-stofsbehandling.

• Patienter med PAH, WHO klasse III-IV og svigt af maksimal farmakologisk behandling bør henvises til vurdering med henblik på lungetransplantation (DLTX).

• Atrieseptostomi kan overvejes ved PAH patienter i WHO-klasse III-IV med recidiverende synkoper og/eller svigt af medicinsk behandling. Ofte vil der være tale om bridge-terapi til transplantation eller palliation. Den arterielle iltmætning skal være > 90%.

• Risikoen for udvikling af CTEPH efter akut lungeemboli er omkring 4% og kun 50% af patienter med CTEPH har haft verificerede tilfælde af venøs tromboembolisme.

• Prognosen er alvorlig og patienter i WHO-klasse II-IV skal henvises til invasiv udredning og vurdering med henblik på operation (højresidig hjertekateterisation og selektiv pulmonalangiografi). Invasiv udredning og operation for CTEPH foregår på Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital.

• Såfremt der i anamnesen er akut lungeemboli, bør patienterne på henvisningstidspunktet være mindst 3 måneder efter den akutte episode og i kronisk peroral AK-behandling. (Trombematerialet skal være organiseret/fibroseret på operationstidspunktet.)

• Kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA) har eklatant virkning på pulmonal hæmodynamik, symptomer og overlevelse. For mange patienter er pulmonal endarterektomi et kurativt indgreb. Den perioperative mortalitet er omkring 5%.