ESC Guideline vedrørende diabetes

ESC Guideline
Arbejdsgruppens kommentarer

ESC og EASD udgav i 2019 nye guidelines med titlen "2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD".

En arbejdsgruppe nedsat af DCS' bestyrelse har gennemgået rapporten, og udarbejdet en række kommentarer som efterfølgende har været i høring blandt selskabets medlemmer.

På baggrund af denne proces har DCS' bestyrelse besluttet at endorse denne guideline med de fremsatte kommentarer og danske forbehold. Guidelines og kommentarer er efterfølgende blivet fremlagt for selskabets medlemmer ved DCS/DTS Fællesmødet 9. januar 2020 og vil desuden blive publiceret i Cardiologisk Forum.

Arbejdsgruppen bestod af:

DCS medlemmer: Ida Gustafsson (formand), Hans-Erik Bøtker, Kenneth Egstrup, Morten Schou, Nikolaj Thure Krarup, Magnus Thorsten Jensen.

DES medlemmer: Ole Snorgaard, Katrine Bagge Hansen, Søren Tang Knudsen, Peter Rossing.

Klik på "Arbejdsgruppens kommentarer" ovenfor for at læse anbefalinger og kommentarer.

Klik her for at hente ESC publikationen

Resumé

Aktuelle guideline er den tredje version af ESC guideline vedrørende forebyggelse af hjertekarsygdom hos personer med eller i risiko for at udvikle diabetes (DM). Den seneste version af ESC/EASD guideline ”Diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases” er fra 2013. Siden da er bla. tilkommet en række ”kardiovaskulær outcome trials” vedr. antidiabetika, “2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice” og “2018 ESC/EACTS Myocardial Revascularization Guidelines”.

Den fulde version af aktuelle guideline er omfattende (69 sider), selvom fokus har været på at fremstille et kortere mere koncist dokument. Overafsnit omfatter diagnostik af diabetes/prediabetes, kardiovaskulær risikostratificering af patienter med diabetes, forebyggelse af hjertekarsygdom (CVD), håndtering af koronar hjertesygdom, hjertesvigt, artymi, perifer arteriel sygdom ved diabetes, foruden der er et afsnit om nyresygdom ved diabetes.

Til hvert afsnit er udfærdiget en boks med hovedbudskaber og en med mangler på evidens.

Ændringer/nyt siden 2013 guideline er samlet i to tabeller (Table 3 + 4, side 9-11) og dokumentet afsluttes med en tabel, der opsummerer anbefalingerne (Table 13, side 48-51 ”What to do and what not to do from the guidelines”).

Til guidelinen hører 579 referencer.

Evidensniveau (A, B, C) og anbefaling (klasse I, IIa,IIb og III) er klassificeret på vanlig vis.

Hovedbudskaber

Det anbefales uændret, at screening for diabetes hos patienter med CVD sker vha. af HbA1c og FPG, og at der suppleres med oral glukose tolerance test (OGTT), hvis HbA1c og
FPG er inkonklusiv.
Diabetespatienter med etableret CVD eller organskade (proteinuri, nyresvigt), tre eller flere risikofaktorer bør opfattes som meget høj risiko for CV events, mens de fleste øvrige DM patienter har høj risiko (fraset yngre personer med DM-varighed <10 år og uden andre RF), jvf 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Som noget nyt er tilføjet, at T1D opstået i ung alder og med varighed >20 år klassificeret som meget høj risiko.
Mhp. optimeret risikostratificering hos DM patienter uden kendt CVD anbefales måling af nyrefunktion, urinalbuminudskillelse, EKG (ved samtidig hypertension); foruden det kan overvejes at foretage UL af carotider mhp. plaque-detektion, koronar calciumscore eller ankel-brachial index (ABI).
Der mangler fortsat evidens for at anbefale rutine screening for koronar hjertesygdom hos asymptomatiske DM patienter. Non-invasiv screening for koronar hjertesygdom kan overvejes hos aymptomatiske med meget høj risiko (perifere arteriel sygdom, høj calciumscore, proteinuri).
Udover livsstilsintervention anbefales ved diabetes:
- HbA1c ≤ 53 mmol/mol (7,0 %) for at forebygge mikro- og makrovaskulære komplikationer, men at hypoglykæmi samtidig undgås.
- Mindre stram glukosekontrol skal overvejes hos ældre og patienter med betydelig komorbiditet, herunder CVD.
- Medikamentel behandling af blodtryk anbefales ved konsultationsblodtryk > 140/90. BT-mål 120-130/70-80, hvis tolereret. Systolisk BT-mål hos ældre med DM 130-139 mmHg.
- LDL < 1,4 mmol/l og 50% reduktion ved T2D med meget høj risiko, LDL < 1,8 mmol/l og 50% reduktion ved T2D med høj risiko; LDL < 2,6 mmol/l ved T2D moderat risiko
RAAS blokade bør være en del af den antihypertensive behandling. For at opnå blodtryksmål kræves oftest anvendelse af flere antihypertensiva og førstelinje behandling med to præparater anbefales.
Lipidkontrol baseres på statiner. Hvis mål ikke opnås anbefales kombinationsterapi med ezetemibe. Hos patienter med meget høj risiko med persisterende høj LDL trods statinezetemibe anbefales PCSK-9-hæmmer.
Antitrombotisk behandling anbefales som sekundær profylakse ved CVD. Acetylsalicylsyre kan overvejes til primærprofylakse ved diabetes med høj/meget høj risiko.
Til kontrol af blodsukker ved nydiagnosticeret T2D med aterosklerotisk CVD eller høj/meget høj risiko af anden årsag anbefales SGLT-2 inhibitor eller GLP1-receptoragonist som førstevalg, mens metformin kan anvendes som førstevalg til ny T2D med moderat risiko.
Ved koronar hjertesygdom anbefales samme revaskulariseringsteknik hos patienter med og uden diabetes, dvs. PCI kan overvejes som alternativ til CABG hos DM patienter med mindre kompleks koronar hjertesygdom (SYNTAX score ≤22), jvf 2018 ESC/EACTS Myocardial Revascularization Guidelines.
Farmakologisk og device- behandling af hjertesvigt hos diabetespatienter følger de generelle guidelines på hjertesvigtsområdet. Ved HFrEF, DM og signifikant 2- og 3-kars koronar hjertesygdom anbefales CABG.
Screening for atrieflimren bør overvejes hos diabetes patienter > 65 år. Der mangler evidens vedr. bedste metode til screening.
Årlig screening for arteriel sygdom i underekstremiteter anbefales med klinik og/eller ABI. Ved ABI < 0,9 er yderligere diagnostik påkrævet.
Ved DM kompliceret med symptomatisk kronisk PAD i UE og uden høj blødningsrisiko bør kombinationsbehandling med acetylsalicylsyre og lavdosis rivaroxaban overvejes.

Indstilling

Ad hoc-arbejdsgruppen indstiller til DCS, at guidelinen godkendes med følgende bemærkninger:

Kommentarer

Nummer	Side i guidelines	Arbejdsgruppens kommentarer
1	Tabel 4, side 10. Afsnit 5.4.2 side 14. Tabel 13, side 48.	Vedr. anbefaling om EKG: Resting ECG is recommended in patients with DM with hypertension or suspected CVD. Kommentar: Generelt anbefales et EKG ved diabetes debut (reference) og ved symptomer på kardiovaskulær sygdom, herunder arytmi. Men fast årligt EKG eller EKG ved tilkomst af hypertension har ikke dokumenteret forebyggende effekt og anbefales derfor ikke.
2	Tabel 7, side 14	Vedr. CV risk categories in patients with diabetes: Kommentar: Ud fra epidemiologiske data sidestilles ’other target organ damage’, ’three og more major risk factors’ og ’early onset T1DM of > 20 yrs duration’ med ’established CVD’ i risikostratificeringen af diabetespatienter og dermed i meget høj risiko. Dette vurderes ikke at være tilstrækkelig valideret. Det er vel underbygget, at yngre med type 1 og 2 diabetes har en betydelig øget relativ risiko, men det bør ikke medføre, at diabetesvarighed alene kan give patienter en høj eller meget høj absolut risikoprofil, der leder til de anbefalede interventioner for disse grupper.
3	Tabel, side 21 Tabel 13, side 48	Vedr. BT-mål: Antihypertensive drug treatment is recommended for people with DM when office BP is >140/90 mmHg. Kommentar: I DK anbefales ikke intervention baseret på klinikblodtryksmåling, men døgn-, automatisk hvile- eller hjemmeblodtryk, som i gennemsnit er 5/5 mmHg lavere end konsultationsblodtryk (ved lave blodtryksværdier <130/80 mm Hg er der dog ikke forskel).
4	Tabel, side 21 Tabel 13, side 48	Vedr. BT-mål hos ældre: In older people (aged >65 years), the SBP goal is to a range of 130 - 139 mmHg. Kommentar: I DK har vi ikke en aldersgrænse på 65 år, men på 80 år. Vi mener, at der vil være gavn af at sænke ikke-office BT til under 130 mmHg hos 65-80 årige, hvis det kan ske uden bivirkninger (erfaringer fra SPRINT).
5	Tabel 4, side 10	Vedr. BT-behandling: It is recommended to initiate pharmacological treatment with the combination of a RAAS blocker with a calcium channel blocker or thiazide/thiazide-like diuretic. Kommentar: To-stofsbehandling skal ikke nødvendigvis initieres fra start. Princippet er godt hos relativt unge med betydeligt forhøjet BT, men i Danmark er det ikke nemt i praksis, idet alle vores kombinationspiller er med Hydrochlorthiazid, som øger risikoen for hudkræft. Hydrochlorthiazid er derfor netop uhensigtsmæssig behandling til relativt unge som kan forvente mange års behandling.
6	Tabel 3, side 9 Tabel, side 23 Tabel 13, side 48	Vedr. lipidmål: In patients with T2DM at very high CV risk, an LDL-C target of `<`1.4 mmol/L (`<`55 mg/dL) and LDL-C reduction of at least 50% is recommended. Kommentar: Ved meget høj risiko betinget af CVD er høj-intensiv statinbehandling indiceret uanset lipidniveau (sekundærprofylakse). LDL-mål < 1,4 mmol/l kan endorses. Det vil betyde behov for tillæg af PCSK9 hæmmer for en del patienters vedkommende. Men for DM patienter, som i guideline er kategoriseret som meget høj risiko betinget alene af risikofaktorer, DM-varighed eller albuminuri findes ikke, at dette er tilstrækkelig valideret, og der savnes evidens for, at et tilstræbt behandlingsmål for LDL < 1,4 mmol/l vil være ledsaget af en reduceret CV risiko sammenlignet med at tilstræbe et behandlingsmål på < 1,8 mmol/l.
7	Tabel 3, side 9 Tabel, side 23 Tabel 13, side 48	Vedr. Lipidmål: In patients with T2DM at moderate CV risk, an LDL-C target of `<`2.6 mmol/L (`<`100 mg/dL) is recommended. In patients with T2DM at high CV risk, an LDL-C target of `<`1.8 mmol/L (`<`70 mg/dL) and LDL-C reduction of at least 50% is recommended. De angivne LDL-mål for patienter i moderat og høj CV-risiko (hhv `<`2,6 mmol/l og `<`1,8 mmol/l) kan endorses. Kommentar: Men som højrisikopatienter bør opfattes patienter med mikroalbuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition; ikke betinget af DM varighed alene, jvf pkt 2 og 6 ovenfor. I guidelinen side 22 erkendes : ”In both T1DM and young-onset T2DM, there is a paucity of evidence to indicate the age at which statin therapy should be initiated.” Ligeledes er side 23 under “Gaps in the evidence” anført “The optimal LDL-C level needs to be established” og “The role of PCSK9 inhibitors in patients with DM remains to be further elucidated”. Da evidensen for lipidsænkende behandling ved type 1 diabetes er begrænset, anbefaler DES en individualiseret tilgang baseret på risikoprofil. (www.sdcc.dk/T1riskengine).
8	Tabel 4, side 10 Side 22, 1. afsnit Tabel, side 23	Anbefaling vedr. statin til yngre kvinder: Statins are not recommended in women of childbearing potential. Denne formulering fra tabeller kan ikke endorses. Kommentar: Formulering side 23 kan endorses: statins are not indicated in pregnancy, and should be avoided in women with T1DM or T2DM who are planning pregnancy.
9	Tabel, side 32 Tabel side 39 Tabel 13, side 49	Anbefalinger vedr. SGLT2-hæmmere og GLP1-receptoragonister: Empagliflozin, canagliflozin, or dapagliflozin are recommended in patients with T2DM and CVD, or at very high/high CV risk, to reduce CV events. Liraglutide, semaglutide, or dulaglutide are recommended in patients with T2DM and CVD, or at very high/high CV risk, to reduce CV events. SGLT2 inhibitors (empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin) are recommended to lower risk of HF hospitalization in patients with DM. Anvendelse af SGLT2 og GLP-1-RA behandling til type 2 patienter med etableret kardiovaskulær sygdom kan endorses. Kommentar: DES pointerer, at der er for nuværende ikke er indikation for denne behandling til patienter med type 1 diabetes, ligesom initiering af SGLT2 behandling til denne patientgruppe er forbundet med væsentlig øget risiko for ketoacidose og derfor aldrig bør ske uden forudgående konference med endokrinolog. GLP-1-RA behandling til patienter med type 1 diabetes er heller ikke indiceret som kardiovaskulær eller hjertesvigts-profylakse. Desuden tilrådes forsigtighed ved brug af SGLT-2-hæmmere hos patienter med perifer arteriel insufficiens eller tilstedeværelse af fodsår grundet øget risiko for amputationer i nogle studier. SGLT-2-hæmmerne er under ”supplerende overvågning” på grund af øget risiko for normoglykæmisk diabetisk ketoacidose samt den sjældne, men alvorlige bivirkning genital nekrotiserende fasciitis Ketoacidose er i de randomiserede studier observeret hos 0,1-0,3% SGLT-2-hæmmer behandlede mod 0,03-0,1% hos placebobehandlede. Sammenlignet med de øvrige glukosesænkende lægemidler er risikoen i observationsstudier øget flere gange, og i den forbindelse skal man være opmærksom på svigtende betacelle funktion. Der tilrådes desuden pausering af SGLT-2-hæmmer under akut sygdom.
10	Figur 3, side 31	Anbefaling vedr. præparatvalg ved opstart af glukosesænkende behandling: Treatment algorithm in patients with type 2 diabetes mellitus. If atherosclerotic cardiovascular disease, or high/very high CV risk (target organ damage or multiple risk factors) initiate SGLT2 inhibitor or GLP-1 RA; if none of these conditions initiate metformin. Kommentar: DES anbefaler, at metformin fortsat er førstevalgs-præparat til alle type 2 diabetes patienter, hvilket er i overensstemmelse med ADA/EASD guidelines og T2-NBV. Begrundelsen er, at de kardiovaskulære endepunktsstudier, som ligger til grund for anbefaling af SGLT-2/GLP-1 behandling alle er lavet med metformin som 1. valg og de øvrige præparater som 2./3. valg hertil. DES finder derfor ikke, at der på nuværende tidspunkt er indikation for at fravælge metformin. I stedet anbefales behandlingsalgoritmen fra DES T2-NBV (www.endocrinology.dk). Da studier tyder på, at både SGLT2 hæmmer og GLP1 analogers effekter på kardiovaskulære endepunkter, herunder hjertesvigt synes at være uafhængige af HbA1c, findes der dog indikation for at påbegynde 2. valg (GLP-1 analog/SGLT2 behandling) relativt hurtigt efter initiering af metformin og uafhængigt af HbA1c mål hos patienter med aterosklerotisk CVD eller meget høj risiko for dette. DCS er bekymret for om T2D patienter med CVD eller høj risiko herfor vil blive unddraget SGLT2-hæmmere/GLP-1-RA ved fastholdelse af metformin som førstevalg, men vurderer samtidig at det er vigtigt at have enslydende guidelines. Ved større evidens for at effekten af SGLT2 hæmmer ikke er medieret af glukosesænkning forventes dog udbredelse af behandlingen til andre specialer (kardiologi og nefrologi). Ved hjertesvigt og diabetisk nefropati med eGFR ned til 30 ml/min/1.73m2 foretrækkes SGLT2 hæmmer. Det anbefales, at der i DK laves et metformin studie med outcome data hos patienter med T2D og vaskulær sygdom/high risk. Både DCS og DES medlemmer af arbejdsgruppen anbefaler et tættere samarbejde om disse patienter.
11	Side 44, tabel Tabel 13, side 50	Vedr. anbefaling af antitrombotisk behandling ved DM og symptomatisk PAD: In patients with DM and symptomatic LEAD, antiplatelet therapy is recommended. Kommentar: Specifikt bør anbefaling om clopidogrel som førstevalg til DM med PAD fastholdes.