35. Farmaka og kardiovaskulære komplikationer
35.1 NSAID og hjertekarsygdom
35.1.1 Baggrund
NSAID hæmmer enzymet cyclooxygenase (COX), som har to isoenzymer (COX-1 og COX-2). NSAID anvendes for dets smertestillende og anti-inflammatoriske egenskaber. Bivirkningerne i form af øget risiko for gastrointestinal blødning og ulcus er veletablerede. Tilsvarende er den væskeretinerende effekt i forbindelse med hjertesvigt og hypertension velkendt. Der er nu også solid evidens for andre kardiovaskulære risici.
35.1.2 NSAID og risiko ved specifik hjertekarsygdom
Iskæmisk hjertesygdom
- Brug af nyere selektive COX-2 hæmmere (coxibs), ældre selektive COX-2 hæmmere (særligt diclofenac), samt højdosis ibuprofen (>1200 mg/dag) er forbundet med øget risiko for myokardieinfarkt. Den absolutte risiko er højest for patienter med kendt hjertekarsygdom, men formodes også øget hos individer med ufavorabel kardiovaskulær risikoprofil. Tilsvarende er den kardiovaskulære risiko ved brug af NSAID efter hjerte-CT fundet større hos patienter med non-obstruktiv sammenlignet med ingen koronar sygdom.
- Der er en højere risiko for tromboemboliske komplikationer ved brug af de mest COX-2 selektive typer af de traditionelle NSAID (særligt diclofenac) sammenlignet med de mere COX-1 selektive typer (naproxen og lav-dosis ibuprofen).
- Den relative risiko for myokardieinfarkt stiger ved opstart af NSAID behandling. Der er ikke evidens for risiko-frie behandlingsperioder, men den kumulative risiko er proportional med behandlingslængden.
- Samtidig brug af NSAID og antitrombotika øger blødningsrisikoen.
Hjerteinsufficiens
- NSAID kan medføre væskeretention, forværring af perifere ødemer og lungestase.
- NSAID fordobler den relative risiko for hjerteinsufficiens.
- NSAID kan medføre et fald i GFR på op til 25 % og derved risiko for udvikling af nyreinsufficiens.
- NSAID er associeret til iskæmiske komplikationer samt genindlæggelse for hjerteinsufficiens
Hypertension
- NSAID øger risikoen for udvikling af behandlingskrævende arteriel hypertension med op til 50 % og forårsager en gennemsnitlig stigning i det systoliske blodtryk på 2-4 mmHg.
- NSAID øger risikoen for destabilisering af blodtryksregulering grundet kompromitteret effekt af diuretika og ACE-hæmmere/AT2-antagonister.
Atrieflimren
- NSAID er associeret til øget risiko for atrieflimren.
- Risikoen er størst lige efter opstart af behandlingen og ved brug af COX-2 selektive NSAID.
Venøs tromboembolisme
- NSAID er i observationelle studier associeret til øget risiko for dyb venetrombose og lungeemboli. Metodologiske udfordringer gør sammenhængen mindre robust end for iskæmisk hjertesygdom.
35.1.3 Behandling
NSAID frarådes generelt til patienter med kendt eller høj risiko for hjertekarsygdom. Andelen af hjertepatienter der får NSAID inden for et år efter diagnosetidspunktet er dog stadig højt (14%). NSAID til hjertepatienter udskrives overvejende i almen praksis (90%).
Alternativer til NSAID behandling bør tage udgangspunkt i den enkelte patient og dennes øvrige sygdomstilstande og kan indeholde andre analgetika som f.eks. paracetamol og/eller non-farmakologiske tiltag (f.eks. træning, afspænding, tværfaglig rehabilitering, sygdomsmestring, gode søvnvaner og fordeling af aktiviteter hen over hele dagen).
Påkrævet anvendelse af NSAID i behandlingen af komorbide tilstande hos patienter med kendt hjertekarsygdom bør derfor kun finde sted ved særlige indikationer, hvor der ikke er andre alternativer og efter grundig overvejelse af risiko og gavn af behandlingen. Samråd på tværs af specialer (reumatologi, kardiologi og smerteklinikker) kan ofte være nødvendigt. Der henvises til DCS’ holdningspapir for NSAID behandling hos patienter med hjertekarsygdom.
Til behandling af kroniske smerter henvises desuden til den trinvise tilgang i Sundhedsstyrelsens Smerteguide, som opsummeret herunder:
- Paracetamol er 1. valg. Effekt ved langtidsbehandling (> 6 uger) er ikke belyst.
- Analgetikum til neuropatiske smerter anvendes ved neuropatisk komponent.
- Ved kroniske, nociceptive smerter er balancen mellem effekt og bivirkninger ved langtidsbehandling med opioid uhensigtsmæssig for de fleste patienter. Langtidsbrug øger risikoen for bl.a. afhængighed, aftagende effekt og opioidinduceret hyperalgesi. Opioider kan være indiceret hos få patienter med svære invaliderende smerter. Gennemsnitligt opnår kun ca. 10 % en klinisk relevant effekt i løbet af 3-6 måneder ift. placebo. Her vælges døgndækkende behandling med depotpræparat. Optrapning kan med fordel foregå alene med depotpræparat. Seponér opioid, hvis klinisk relevant effekt ikke nås inden for de første 1-2 måneder.
35.2 Røntgenkontrast og kardiovaskulære komplikationer
35.2.1 Baggrund
Kontraststoffer er diagnostika, der anvendes for at ændre røntgen penetrationen. Røntgenkontraststoffer til parenteral anvendelse er opbygget af tri-jodobenzenderivater, der hurtigt diffunderer til ekstracellulærrummet og udskilles ved glomerulær filtration.
Der er ikke krydsallergi mellem iodholdige fødevarer, iodholdige farmaka og iodholdige røntgenkontrastmidler
35.2.2. Bivirkninger
Bivirkningerne ses hos 1-3% af patienterne i form af opkastning, kløe, sved, varmefølelse, udslæt, ansigtsødem, larynxødem, lungeødem, kramper, nyrepåvirkning, respirationsstop og hjertestop. Behandlingskrævende reaktioner ses hos ca. 0,04%, mens letale reaktioner forekommer yderst sjældent, ca. ved 1:1.000.000 undersøgelser. De allergilignende bivirkninger er dosisuafhængige, hvilket ikke gør sig gældende ved de ikke-allergilignende reaktioner, f.eks. ved kontrastinduceret nefropati.
Størstedelen af behandlingskrævende reaktioner sker indenfor de første 20 minutter. Senreaktioner (bivirkninger), startende mere end 1 time efter kontraststofinjektionen, kan være feber, kulderystelser, udslæt, kløe, ledsmerter, diarre, kvalme, hovedpine og i enkelte tilfælde hypotension, som sjældent er behandlingskrævende. Senreaktioner, fraset nyrepåvirkning, er dosis uafhængige. Størstedelen af de sene hudreaktioner ses efter en latenstid på 3 timer til 2 dage efter kontraststofundersøgelsen og forsvinder oftest efter 1-7 dage.
35.2.3 Kontraststofs allergi
Præsentation
- urtikaria
- bronkospasme
- lungeødem
- angioødem
- hypotension/shock
Profylakse
Overordnet er hjertesyge patienter samt patienter med astma/allergi, kendt tidligere kontrastreaktion og nyresygdom i øget risiko for kontrast allergi.
Hos patienter med risiko for udvikling af kontraststofsreaktion kan præmedicinering (paraplydække) f.eks. gennemføres således:
- aftenen inden proceduren:
- tablet Prednisolon 30 mg
- hvis patienten ikke kan tage tabletter gives inj. Solu-Cortef (hydrocortison) 100 mg i.v. eller inj. Solu-medrol 40-80 mg i.v.
- på proceduredagen (morgen)
- Solu-Cortef 100 mg i.v. eller inj. Solu-medrol 40-80 mg i.v.
- Tavegyl 2 mg i.v.
- ved uopsættelig undersøgelse (akut KAG, subakut hjerte CT mv.) kan paraplydække gennemføres så snart undersøgelsen er besluttet og senest når patienten er på lejet med
- Solucortef 100 mg i.v. eller inj. Solu-medrol 40-80 mg i.v.
- Tavegyl 2 mg i.v.
Behandling
Urticaria: Antihistamin, f.eks. Tavegyl 2 mg iv.
Bronkospasme: Ilt på maske, Beta2 inhalation, antihistamin, f.eks. Tavegyl 1-2 mg i.v, adrenalin, hydrocortison 400 mg i.v. (eller 80 mg solumedrol i.v.)
- let bronkospasme: Beta2 inhalation
- moderat bronkospasme: Adrenalin 0,5 mg i.m. Kan gentages efter 15 min ved manglende effekt
Svær bronkospasme/angioødem/larynxødem: Tilkald anæstesi. Luftveje sikres, ilt på maske evt. intubation eller tracheostomi, antihistamin, f.eks clemastin 2 mg i.v., adrenalin.
- lettere tilfælde: Adrenalin 0,5 mg i.m. Kan gentages efter 15 min ved manglende effekt
- moderate / svære tilfælde: Adrenalin 0.05 mg i.v. i refrakte doser (1 ml adrenalin iblandes 20 ml isotonisk NaCl – der gives 1 ml opblanding per dosis) gentages til effekt under BT- og EKG- monitorering, derefter infusion 0,001-0,005 mg/min
Hypotension/shock: Adrenalin 0.05 mg i.v. i refrakte doser (1 ml adrenalin iblandes 20 ml isotonisk NaCl – der gives 1 ml opblanding per dosis) gentages hvert minut til blodtryksmål er nået, derefter infusion 0,001-0,005 mg/min, isotonisk NaCl (0,9 %) 1-3 l i første time, ilt på maske, hydrocortison 200 mg i.v. (eller solumedrol 80 mg iv), og antihistamin f.eks. Tavegyl 2 mg i.v.
35.2.4 Kontrastinduceret nefropati (CIN)
CIN udvikles med større sandsynlighed hos patienter med eksisterende nyrefunktionsnedsættelse. Toksiciteten af kontrast øges ved dehydrering og ved stigende kontrastforbrug. Det er derfor særligt vigtigt at undgå dehydrering før KAG/Hjerte CT hos patienter med kendt nedsat nyrefunktion eller ved mistanke om dette.
CIN defineres hyppigst som dialysebehov eller stigning i kreatinin på 25%. Nyrepåvirkningen når sit maksimum efter 2-3 døgn og er som hovedregel reversibel indenfor 7-10 dage.
Risikoen for CIN er afhængig af kontrastforbrug og patientfaktorer (GFR, alder, DM, hjertesvigt, hydreringsstatus, anvendelse af andre potentielt nefrotoksiske farmaka).
Profylakse mod CIN
Det vigtigste er, at patienten er velhydreret og det skal derfor sikres, at patienten drikker sufficient (1,5l – 2l dagligt).
Præprocedure
- vurder nyrefunktionen ved eGFR (CKD-EPI formlen er bedst valideret). Ved forudgående akut nyrefunktionspåvirkning anvendes p-kreatinin, da eGFR er udtryk for steady-state og dermed forbundet med diagnostisk latens
- sørg for patienten er peroralt velhydreret
- pauser al ikke-nødvendig nefrotoksisk medicin
Peri- og postproceduralt
- begræns kontrastforbruget mest muligt
- sørg for sufficient indtag af peroral væske
- ingen evidens for anvendelse af diuretika ved akut nyresvigt fraset ved manifest overhydrering
- indlagte patienter bør have kontrolleret væsketal dagen efter samt 3-5 dage postproceduralt
Ved eGFR <30 ml/min/1.73m 2, hjertesvigt, leversvigt, diabetes med senkomplikationer, eller tidligere CIN er individualiseret behandling indiceret.
35.2.5 Behandling af patienter med kendt nyreinsufficiens
Forberedelse
- undgå NSAID, gentamycin, nylig start eller optitrering af ACE/ATII hæmmere, diuretika eller anden nefrotoksisk behandling
- tilstræb interval >72 timer mellem kontrastudsættelse
- for patienter i dialyse bør særlige forholdsregler tages mhp. sikring af volumenstatus før kontrasteksponering
Ved estimeret GFR <60ml/min/1,73m2 (eller tilsvarende nedsat CrCl) og procedurer med forventeligt stort kontrastforbrug (>100 ml) kan det overvejes at anvende isoton NaCL infusion forud for og efter proceduren. Særlige forholdsregler bør tages i forbindelse med behandling af patienter med terminal eller dialysekrævende nyreinsufficiens. Kontrastbehandling til patienter med begrænset restdiurese er forbundet med øget risiko for manifest kronisk dialysebehov.
Der er ikke evidens for anvendelse af postprocedural dialyse mhp. øget kontrastudskillelse blandt patienter med kronisk nyreinsufficiens.
35.2.6 Metformin
- Kan fortsættes ved normal nyrefunktion hos stabile patienter.
- Ved nedsat nyrefunktion (GFR <45 ml/min eller tilsvarende forhøjet p-kreatinin) anbefales det at pausere metformin 48 timer før invasiv undersøgelse om muligt. Metformin kan genoptages 48 timer efter proceduren, såfremt nyrefunktionen ikke er forringet.
- Ved indikation for akut invasiv undersøgelse hos diabetespatienter med nedsat nyrefunktion skal fordele versus risici overvejes. Metformin pauseres, passende hydrering af patient sikres og nyrefunktionen følges tæt efterfølgende.
- Ved stigende p-kreatinin postproceduralt pauseres metformin, ACE/ATII hæmmere, NSAID og anden nefrotoksisk behandling til p-kreatinin er i vanligt niveau. Pausering af diuretika bør gennemføres ved tegn til volumedepletering.
35.3 Antineoplastisk behandling og mediastinal bestråling
35.3.1 Baggrund
En række farmaka, som anvendes i kræftbehandling, kan være forbundet med risiko for udvikling af kardiovaskulære komplikationer, som kan indsætte:
- akut (inden for dage) typisk i forbindelse med IV infusion og typisk reversible
- subakut (op til 1 år) progredierende og hyppigt irreversible
- kronisk (flere år efter) endt behandling, oftest progredierende, irreversible skader
Manifestationerne og risiko afhænger af
- dosis
- kombination af præparater/og eller samtidig strålebehandling
- individuelle forhold, især kendt hjertesygdom
Kardiel påvirkning efter kræftbehandling (kardiotoksisitet) kan give sig udslag i hypertension, iskæmiske symptomer, arytmi, tromboembolisme eller hjertesvigt (subklinisk eller klinisk).
Påvirkning af venstre ventrikel funktion (LVEF) inddeles i:
- minor kardiotoksisitet: Fald i LVEF på >10% point, men LVEF fortsat >50%, +/- hjertesvigtsymptomer
- major kardiotoksisitet: Fald i LVEF til <50% eller>10% point, når udgangs LVEF <50%, +/- hjertesvigt symptomer
Evidensen er beskeden for rekommandationer til identifikation af patienter med øget risiko for at udvikle kardiotoksiske komplikationer. Ligeledes er der beskeden evidens for den mest effektive monitorering af patienter med risiko for at udvikle kardiotoksiske bivirkninger til kræftbehandling.
Angående behandling af venøs tromboembolisk sygdom hos cancerpatienter henvises til kap. 12.3. samt rapporten om Cancer og Venøs Tromboembolisme (dsth.dk).
35.3.2 Farmaka med potentiel kardiotoksisk virkning
Tabel 35.3.2 sammenfatter de hyppigst forekommende kardiotoksiske komplikationer til kræftbehandling.
Hertil kommer en række monoklonale antistoffer (fx. rituximab) og specielt cytokiner (fx. interleukin 2, interferon-a), som hyppigt anvendes i både behandling af hæmatologiske sygdomme og solide tumorer. Disse stoffer er alle forbundet med betydelig risiko for hypotension under indgift. For cytokinernes vedkommende kan dette blive udtalt med betydelig vasodilatation og SIRS (systemic inflammatory response syndrome) lignende reaktion (capillary leak syndrome).
35.3.3 Udredning og behandling ved mistænkt komplikation
Ved mistanke om komplikation til kræftbehandlingen i form af hjertesvigt og/eller nedsat venstre ventrikel funktion kan det være nødvendigt at pausere kræftbehandlingen kortvarigt, iværksætte antikongestive behandling og foretage konventionel udredning for kronisk hjertesvigt (se Kapitel 5: Kronisk hjertesvigt). Op mod 90% af kræftpatienterne kan dog fortsætte deres livsvigtige kræftbehandling under tæt samarbejde mellem kardiologer og onkologer/hæmatologer.
Major kardiotoksisitet bør medføre regelret behandling i hjertesvigtsambulatorium. Ved minor kardiotoxicitet anbefales en kontrol ekkokardiografi inden for 4-8 uger og herefter stillingtagen til (midlertidig) ACE-I og betablokker. Hvis bivirkning til kræftbehandlingen fortsat mistænkes efter udredning, kan det være nødvendigt i at finde alternativt behandlingsregime. Dog er der data, som tyder på, at effekten af Trastuzumab på venstre ventrikel funktionen er reversibel og fornyet eksponering er mulig og hensigtsmæssig uden recidiv af hjertesvigt/nedsat venstre ventrikel funktion. En individuel vurdering og samråd mellem kardiologer og onkologer/hæmatologer er nødvendig for at undgå unødvendig seponering af livsvigtig kræftbehandling – især hvis patienten har subklinisk hjertepåvirkning. Akut koronart syndrom under pågående kræftbehandling behandles og udredes efter gældende retningslinjer (se Kapitel 1: Akut koronart syndrom).
Om end litteraturen ikke er entydig kan angina pectoris hos patienter i 5-FU behandling og Capecitabine forsøges behandlet med calcium antagonist eller protraheret nitroglycerin, da spasmer i koronarkar menes at være den hyppigste årsag til udvikling af myokardieiskæmi. Det må vurderes individuelt, om det nødvendigt at udrede patienter for underliggende iskæmisk hjertesygdom, og indimellem må 5-FU infusion iværksættes under indlæggelse i kardiologisk afdeling med brug af nitroglycerin infusion (eller protraheret nitroglycerin/calcium antagonist) og under telemetri overvågning.
35.3.4 Monitorering
Ved onkologisk behandling med præparater med mulig påvirkning af LVEF anbefales baseline monitorering af venstre ventrikelfunktion. Dette kan gøres med ekkokardiografi, MUGA eller MR scanning afhængig af tilgængelighed og præferencer (se Tabel 35.3.4).
I Danmark anvendes isotopventrikulografi (MUGA skanning) traditionelt til at vurdere serielle ændringer i LVEF ved adjuverende trastuzumab ved baseline, i uge 9, 18 og 30 af behandlingen. Fravigelse må bero på lokal praksis og specifikke protokoller.
| Tilgængelighed | Præcision | Egnet til serielle målinger | Ulemper |
|---|---|---|---|---|
Ekkokardiografi | +++ | +(+) | +(+) | Varierende indblik – ved sparsont indblik overvej kontrast. |
MUGA scanning | ++ | ++(+) | ++(+) | Stråling Ingen oplysninger om klapfunktion og perikardieansamling |
MR scanning | + | +++ | +++ | Metalimplantater, tilgængelighed |
* 3D ekkokardiografi og deformationsanalyser f.eks. global longitudinal strain (GLS) bør anvendes i samme omgang, som ved udredning af andre kardiologiske patienter, og kan bidrage til vurdering af myokardie dysfunktion, især ved serielle undersøgelser. | ||||
Monitorering med kardielle biomarkører i form af troponiner eller natriuretiske peptider anbefales ikke for nuværende, da den kliniske anvendelse ikke er afklaret.
35.3.5 Mediastinal bestråling
Radioterapi er en lokal behandling og direkte stråleskade forekommer kun i det bestrålede område. Risikoen for kardiotoksicitet afhænger af hvilken dosis hjertet får og hvilke dele af hjertet, der rammes Analyser af store patientmaterialer finder en excess relative risk (ERR) for hjertesygdom på 0,10 per Gy og for hjertedød på 0,08 per Gy. Komplikationerne omfatter skader både på peri-, endo- og myokardium samt koronarkarrene med udvikling af fibrose eller småkarsskade.
Stråleskaderne manifesterer sig ofte som
- iskæmisk hjertesygdom (ikke sjældent > 10 år efter endt behandling)
- hjerteklapsygdom (oftest aortastenose)
- perikarditis med risiko for udvikling til constrictio cordis
- ledningsforstyrrelser med risiko for udvikling af arytmier
Stråleinduceret hjertesygdom ses hyppigst efter strålebehandlet brystkræft, lunge- og lungehindekræft, spiserørskræft, kræft i thymus, lymfomer med mediastinal involvering, samt medulloblastom behandlet med total cranio-spinal strålebehandling. Risikofaktorer omfatter bl.a.
- stråledosis (total dosis >35 Gy / >2Gy /dag)
- strålefeltets størrelse og retning
- tumor tæt ved hjertet
- ung alder på behandlings tidspunkt og samtidig behandling med kardiotoksisk kemoterapi
Stråleinduceret hjerteskade forebygges ved anvendelse af moderne avanceret stråleteknik, hvorved hjertedosis kan holdes på et minimum, med mindre svulsten ligger helt tæt op mod hjertet. Den samlede stråledosis holdes så lavt som muligt, og der gives små enkeltfraktioner.
På grund af den ofte meget sene udvikling af stråleinduceret hjertesygdom er systematisk opfølgning vanskelig og anbefales ikke. Behandling af traditionelle risikofaktorer for iskæmisk hjertesygdom er vigtig, da bestråling adderer risiko.
Stråling og pacemakere
Stråleenergi har større betydning for udvikling af pacemakersvigt end stråledosis. Svigt af Implantable Cardiovascular Defibrillators (ICD) er relativt sjældent forekommende (1,5-7 %), ikke varigt, og som regel er der tale om re-setting af ICD’en til nominel setting under stråling. Oversense af støj under stråleterapi forekommer ligeledes meget sjældent. Håndtering af patienten med en pacemaker bør før og efter stråleterapi håndteres efter nedenstående figur:
Det anbefales således ikke at omplacere eller inaktivere devicen, placere magnet på ICD enheden under strålebehandling, inaktivere anti-takykardi terapien eller anvende telemetri under behandling. Anvendt stråleenergi skal sættes i relation til risiko for device svigt og vurderes individuelt. Patienter med loop rekorder kan modtage strålebehandling. Loop rekorderen skal aflæses før strålebehandling. Såfremt loop rekorderen er placeret direkte i strålefeltet, kan den eksplanteres.
35.4 Psykofarmaka og kardiovaskulær sikkerhed
35.4.1 Psykofarmaka og hjertet
Flere psykofarmaka kan udløse alvorlig ventrikulær arytmi (proarytmi), som i værste fald kan være dødelig. Opmærksomheden har i særlig grad været rettet mod farmaka, som forlænger hjertemuskelcellernes repolarisering og derved øger det elektrokardiografiske QT interval, som associeres med optræden af torsade de pointes ventrikulær takykardi (TdP-VT). TdP-VT kan degenerere til ventrikelflimren. Den forsinkede repolarisering erkendes som et forlænget QT interval på et EKG.
35.4.2 Risikofaktorer
En række faktorer øger risikoen for lægemiddelinduceret TdP-VT:
- strukturel hjertesygdom: Hjertesvigt og tidligere myokardieinfarkt
- behandling med to eller flere QT forlængende lægemidler
- højdosis behandling med QT forlængende lægemidler
- præeksisterende forlænget QT interval
- medfødt langt QT syndrom
- elektrolytforstyrrelser, specielt for lavt serum-kalium
- behandling med diuretika
- høj alder
- kvindeligt køn
- nedsat levermetabolisme (pga. nedsat leverfunktion eller lægemiddelinteraktion)
- bradykardi
- anoreksia nervosa
35.4.3 Algoritme mhp. reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død
Algoritmen (Figur 35.4.1) er vejledende ved vurderingen af den kardiale risiko i forbindelse med farmakologisk behandling af psykiatriske tilstande. Det er ikke muligt at angive en risikoscore, som kvantificerer risikoen for lægemiddelinduceret proarytmi. Det bedste praktiske råd er derfor at være særlig opmærksom på en øget risiko, jo flere risikofaktorer, der foreligger (jf. ovenstående).
Fra en kardiologisk synsvinkel anbefales primært farmaka med ingen eller minimal arytmi-risiko, dvs. farmaka benævnt som ”A-præparater” (Figur 35.4.1 og Tabel 35.4.1)
Behandling med farmaka benævnt som ”B-præparater” vil være associeret med en vis risiko for proarytmi. For B*-præparater (Tabel 35.4.1) er der enten tale om mere udtalt QT-forlængelse, veldokumenterede tilfælde med TdP-VT eller anden arytmi-risiko (AV-blok), som kræver særlig opmærksomhed. For at minimere arytmi-risikoen vurderes den kardiale risikoprofil.
Ved mistænkt eller påvist hjertesygdom anbefales det, at behandlingen af patienten foregår i samarbejde med kardiolog.
Ved behov for akut antipsykotisk behandling af hjertesyge patienter, anbefales det, at vælge et af A-præparaterne. Ved behandling med B/B*-præparater må monitorering under indlæggelsen overvejes. En sådan monitorering omfatter udspørgen om arytmisuspekte symptomer (palpitationer, nærsynkoper og synkoper), elektrokardiografisk telemetri og/eller hyppige EKG-optagelser.
Behandling bør generelt foregå under observation iht. algoritmens ”Hjertekontrol”. Ved utilstrækkelig behandlingseffekt bør anden farmakologisk monoterapi tilstræbes før kombinationsbehandling iværksættes, idet samtidig behandling med 2 eller flere B/B*-præparater antages at øge risikoen for arytmi betydeligt. Hvis kombinationsbehandling er nødvendig bør ”Hjertekontrol” følges – uanset om patienten har hjertesygdom.
Hvis udgangs-EKG viser QTc >480 ms (uden grenblok) anbefales drøftelse med kardiolog, såfremt behandling med QT forlængende præparat overvejes. Hvis der observeres QTc >500 ms eller en øgning af QTc på >60 ms i forhold til det initiale EKG, bør seponering overvejes. Ved hjertefrekvens ≤80 slag i minuttet anbefales Bazett’s korrektion (QTc = QT/RR1/2) og ved >80 slag i minuttet anbefales Fridericia’s korrektion (QTc = QT/RR1/3).
Udvikles nye hjertesymptomer, specielt arytmisuspekt synkope, eller øgning af QTc til >500 ms eller med mere end ca. 15% (60 ms), må fundet opfattes som kardial risikomarkør. Seponering eller evt. dosisreduktion skal overvejes og alternativ behandling med A-præparat bør overvejes på ny. Fortsat behandling bør kun finde sted, hvis patienten kardialt set er asymptomatisk og på tvingende indikation – og efter drøftelse mellem psykiater og kardiolog. Hvis man fortsætter behandlingen, bør det være under skærpet kontrol. Det er i denne sammenhæng afgørende, at kardiologen får adgang til alle relevante EKG’er og ikke kun et enkelt, samt oplyses om den kliniske problemstilling, somatisk sygdom og den medicinske behandling.
Hvis der under psykofarmakabehandling opstår QTc >550 ms (uden samtidigt grenblok) med eller uden symptomer, bør der straks tages kontakt til kardiolog mhp. eventuelt behov for telemetri. Ved så abnorme værdier af QTc vil der oftest være iøjnefaldende abnorme T-takker i form af to-puklethed, med udtalte U-takker med større amplitude end T-takkerne, eller flade langstrakte T-takker.
Ved anvendelse af B/B*-præparater bør patienterne informeres om, at nye hjertesymptomer, særlig hjertebanken, nærbesvimelser eller besvimelser, bør føre til umiddelbar lægekontakt.
En lang række andre lægemidler kan påvirke ventriklernes repolarisering og forlænge QT-intervallet. Der henvises til hjemmesiden www.crediblemeds.org for en komplet liste. Indenfor kardiologiske lægemidler drejer det sig særligt om klasse III antiarytmika (dronedarone, sotalol og amiodaron), flekainid i sjældne tilfælde samt lægemidler, der kan forårsage hypokaliæmi (tiaziddiuretika, loopdiuretika).
Tabel 35.4.1 Psykofarmakas proarytmiske sikkerhedsprofil. A, B og B* præparater. |
 |
35.5 Cabergolin og hjerteklapsygdom
35.5.1 Definition
Den ergotamin-deriverede dopamin-agonist cabergolin kan medføre fibrose på hjerteklapperne og derved give anledning til klapinsufficiens, særligt svarende til aortaklappen. Let pulmonal hypertension uden ledsagende klappåvirkning kan også ses.
Cabergolin bruges i begrænset omfang i behandlingen af Parkinsons sygdom, på grund af de fibrotiske bivirkninger.
I mindre doser anvendes cabergolin til restless legs syndrom samt ved hyperprolaktinæmi (Dostinex).
35.5.2 Udredning
Ved cabergolin behandling og opstart heraf:
- Henvises til ekkokardiografi før iværksættelse af behandlingen og igen efter 1 år. Ved lavdosis behandling (mindre end 2 mg/uge) kan ekkokardiografisk kontrol bestemmes individuelt, men bør gennemføres mindst hvert 5. år, dog årligt hos patienter i vedvarende behandling efter 50-års alderen. Patienterne bør vurderes klinisk årligt i behandlingsansvarlige afdeling og henvises til ekkokardiografi ved ny mislyd. Ved kumuleret dosis over 720 mg bør patienten ses til årlig ekkokardiografi.
35.5.3 Prognose
Ved påvist klapforandringer er der grund til at antage, at fortsat cabergolin behandling vil forværre klappåvirkning. Der er utilstrækkelig viden om, hvorvidt seponering af cabergolin medfører regression af klapforandringerne.
35.5.4 Behandling
Seponering af cabergolin bør ske ved
- Påvist moderat klapsygdomog/eller
- Moderat pulmonal hypertension.
Ved let insufficiens og/eller let pulmonal hypertension må videre behandling bero på en individuel vurdering.
Ved påvist klapsygdom følges patienten jf. Kapitel 6: Hjerteklapsygdom.
35.6 Interaktioner og kardiovaskulære komplikationer
35.6.1 Baggrund
Lægemiddelinteraktioner opstår, når et lægemiddel ved sin tilstedeværelse i kroppen ændrer effekten af et andet. Lægemidler kan også interagere med fødemidler og naturlægemidler. De fleste lægemiddelinteraktioner har ingen klinisk relevans, mens nogle kan have negative konsekvenser for patienten i form af fx overdosering, underdosering eller bivirkninger. Visse lægemiddelinteraktioner er ønskede og dermed en del af den klinisk farmakologiske behandling. I Danmark er bivirkninger til lægemidler ansvarlige for 5-8 % af hospitalsindlæggelser og 2 % af henvendelser til almen praksis. Disse tal er endnu højere hos ældre, og lægemiddelinteraktioner er anslået til at være ansvarlige for ca 1 % af indlæggelser hos personer over 70 år. Kardiologiske lægemidler indgår i 25 % af de uønskede lægemiddelinteraktioner, hvorfor fokus herpå er særligt vigtigt.
Dette kapitel gennemgår de vigtigste interaktioner med kardiologiske lægemidler. Målet er at skabe overblik for læger i den daglige behandling af den kardiologiske patient. Det fulde omfang af lægemiddelinteraktioner kan ikke dækkes her, hvorfor vi opfordrer til brug af fx www.interaktionsdatabasen.dk (overvejende farmakokinetiske interaktioner baseret på publicerede studier samt data fra produktresumeer fra nye lægemidler og også data på hyppigt anvendte naturlægemidler), www.webmd.com/interaction-checker/ og http://www.drugs.com/drug_interactions.html.
Risikoen for lægemiddelinteraktion øges væsentligt med 1) antal lægemidler 2) høj alder 3) høje doser og 4) behandling ud over et par dage.
Klinisk betydende interaktioner ses oftest ved brug af lægemidler med snævert terapeutisk interval (eks. AK-behandling, opioider, psykofarmaka og antiarytmika).
Man skelner mellem farmakodynamiske interaktioner, der påvirker lægemidlernes virkning på organismen (effekt/bivirkninger) og de farmakokinetiske interaktioner, der påvirker lægemidlernes kinetik (absorption, distribution, metabolisering og udskillelse). Af betydning for absorption af lægemidlet er bl.a. transportproteinet P-glykoprotein (P-gp), der findes i bl.a. tarmvæggen, nyrerne, leveren og som del af blod-hjerne-barrieren. I tarmvæggen pumper P-gp aktivt lægemiddelstofferne ud af cellerne og tilbage i tarmlumen og nedsætter dermed absorption, og i leveren og nyrerne pumper det aktivt lægemidler ud til ekskretion. Af betydning for metabolisering og udskillelse er de ca 10 CYP-enzymer, der overvejende findes i leveren, og som har klinisk betydning. Disse enzymer faciliterer metabolisering af mange lægemidler til overvejende inaktive, polære metabolitter, som så kan udskilles gennem nyrerne eller med galden. Det gælder både for P-gp og for CYP-enzymer, at effekten kan hæmmes og induceres af andre lægemidler, og dette vil påvirke plasmakoncentrationen af diverse substrater og metabolitter. Nedenfor ses eksempler.
| P-gp | CYP3A4 | CYP2C9 |
|---|---|---|---|
Eks. på kardiologiske substrater | Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, digoxin | Losartan, ticagrelor, simvastatin, atorvastatin | warfarin |
Eks. på hæmmere | Amiodaron, ticagrelor, clarithromycin, verapamil | HIV-behandling, svampemidler (”azoler”), clarithromycin, verapamil | Fluconazol, amiodaron |
Konsekvens af hæmning | Øget plasmakoncentration af substrat, øget risiko for bivirkninger og forgiftning | ||
Eks. på induktorer | Rifampicin, carbamazepin, højdosis glucocorticoid | ||
Konsekvens af induktion | Nedsat plasmakoncentration af substratet og risiko for nedsat effekt | ||
Specielle forhold | Tæt sammenhæng med CYP3A4 | Stor kapacitet, metaboliserer ca 50% af alle lægemidler | Genetisk polymorfisme. 4% er langsomme omdannere |
35.6.2 NOAK
Siden introduktionen af direkte orale antikoagulantia (NOAK) i Danmark har forbruget været hastigt stigende, og aktuelt (2018) er fordelingen af antikoagulationsbehandling:
- 2/3 NOAKs
- 1/3 vitamin K-antagonister
Der findes flere lægemiddelinteraktioner med NOAK, hvoraf en del er så alvorlige, at kombinationsbehandlinger med disse præparater er decideret kontraindicerede, fx.
- systemisk ketoconazol
- ciclosporin
- itraconazol
- visse antivirale midler, fx ritonavir
Tabel 35.6.2 viser kendte og potentielle interaktioner med NOAK.
Farvekoderne repræsenterer anbefalinger fra overvejelse om reduceret dosis til regulær kontraindikation.
Der er i tabellen kun behandlet egentlige farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, og tabellen indeholder således ingen data for, hvornår der bør anvendes reduceret dosis grundet nedsat nyrefunktion eller andre patientkarakteristika.
Vedr. potentielt blødningsfarlige farmakodynamiske interaktioner med andre antitrombotika henvises til Kapitel 14: Peroral antikoagulansbehandling.
35.6.3 Warfarin
Warfarin består af en S-isomer og en R-isomer. S-isomeren er en 3-5 gange mere potent hæmmer af vitamin K-epoxid reduktasen end R-isomeren. Warfarins S-isomer er således hovedansvarlig for warfarins antikoagulerende effekt.
Enzymet CYP2C9 (Cytochrome P450 (CYP) 2C9) metaboliserer S-isomeren af warfarin, og enzymet CYP3A4 (Cytochrome P450 (CYP) 3A4) metaboliserer hovedparten af R-isomeren. Lægemidler, der påvirker CYP2C9, har således den mest betydende interaktion med warfarin.
Lægemidler, der inhiberer CYP2C9, øger således koncentrationen af warfarin S-isomeren og dermed den blodfortyndende effekt af warfarin. Lægemidler, der inducerer CYP2C9, katalyserer metabolismen af warfarin S-isomeren og reducerer derved den blodfortyndende effekt.
Samme mekanismer gælder for CYP3A4.
Foruden farmakokinetiske interaktioner med warfarin findes der også utallige additive, synergistiske, potenserende eller ukendte virkninger, der kan øge blødningsrisikoen hos patienter i warfarinbehandling. Ligeledes findes der lægemidler og fødevarer, der nedsætter warfarins effekt.
Eksempler på lægemiddelgrupper, der kan øge risikoen for blødning hos patienter i warfarinbehandling:
Acetylsalicylsyre , amiodaron, amoxicillin, apixaban, argatroban, atovaquon, azithromycin, capecitabin, celecoxib, chloralhydrat, chloramphenicol, ciprofloxacin, citalopram, clarithromycin, clavulansyre, dabigatranetexilat, disulfiram, dronedaron, duloxetin, eptifibatid, entacapon, erlotinib, erythromycin, escitalopram, etoposid, fenylbutazon, fluconazol, fluoruracil, fluoxetin, fluvoxamin, gemcitabin, gemfibrozil, gestagener (højdosis), glucosamin, glukokortikoider (højdosis), grapefrugt, heparin, ifosfamid, imatinib, indometacin, isoniazid = 600 mg dgl., itraconazol, ketoconazol, leflunomid, levofloxacin, levothyroxin, lornoxicam, metronidazol, miconazol, moxifloxacin, noskapin, NSAID, orlistat, paracetamol ≥ 2 g dgl., paroxetin, pentoxifyllin, phenylbutazon, phenytoin, piroxicam, proguanil, propafenon, propranolol, rivaroxaban, ropinirol, saquinavir, sertralin, statiner (langvarig beh.), sulfamethizol, sulfamethoxazol/trimetoprim, tamoxifen, tegafur, tibolon, tirofiban, tramadol, trastuzumab, valproat, vitamin E i store doser og voriconazol.
Eksempler på lægemiddelgrupper, der kan nedsætte effekten af warfarin:
Aprepitant, azathioprin, bosentan, carbamazepin, colestyramin, cyclophosphamid, dicloxacillin, flucloxacillin, indinavir, nelfinavir, phenobarbital, primidon, ribavirin, rifampicin, ritonavir, sulfasalazin, østrogener og vitamin C i store doser. Naturlægemidler med perikon er kontraindiceret. K-vitamin rige fødevarer som tang, persille, spinat og sojaolie.
Generelt bør man ved ordination af et nyt lægemiddel hos patienter i warfarinbehandling undersøge det nye lægemiddels effekt på metaboliseringen af warfarin. Dette med særligt fokus på påvirkningen af CYP2C9 eller additive effekter. Ved tvivl bør INR måles 3-6 dage efter opstart af ny medicin med mulig warfarininteraktion. Der henvises i øvrigt til Interaktionsdatabasen og medicin.dk for yderligere information om enkeltpræparater.
Nedenstående tabel indeholder information om de vigtigste præparater relateret til interaktion med warfarin:
35.6.4 PPI og antitrombotika
Der er flere kendte farmakologiske interaktioner med protonpumpehæmmere (PPI), men de har beskeden klinisk betydning.
PPI er centrale i forebyggelsen af gastrointestinalt ulcus og blødning hos patienter i antitrombotisk behandling.
- PPI-behandling faciliterer absorptionen af vitamin K-antagonister
- PPI kan reducere warfarins metabolisme og hepatisk clearance
- Behandling med PPI kan resultere i let øget INR og blødningsrisiko.
Der anbefales hyppig INR-kontrol ved opstart og seponering af PPI til patienter i behandling med warfarin eller phenprocoumon.
Der er ikke betydende interaktioner med trombinhæmmeren dabigatran eller faktor Xa-hæmmerne rivaroxaban, apixaban og edoxaban.
I Danmark markedsføres pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol og rabeprazol, der i ækvipotente doser er lige effektive til forebyggelse af gastrointestinale events. De tre førstnævnte er billigst og bør derfor vælges. PPI med mild CYP-hæmning (fx pantoprazol) bør foretrækkes fremfor præparater med stærkere CYP-hæmmende effekt (fx omeprazol).
35.6.5 Statiner
Statiner har generelt få bivirkninger og tolereres godt.
Bivirkninger omfatter bl.a.:
- myopati
- myositis
- rhabdomyolyse
- nyresvigt
- leversvigt
Bivirkningsgrad og hyppighed er dosisafhængig. Bivirkninger ved interaktioner med statiner er primært farmakokinetisk betingede, og der er begrænset evidens for forekomsten.
Statiner opdeles i stoffer, der metaboliseres via CYP3A4 (atorvastatin, lovastatin og simvastatin), og stoffer, som bruger andre metaboliseringsveje (pravastatin [% CYP], fluvastatin [CYP2C9 (og CYP2C8)], og rosuvastatin [CYP2C9]).
De sidstnævnte har tendens til færre interaktioner, i særlig grad pravastatin, der som det eneste statin ikke metaboliseres via leverens CYP-enzymer.
Såfremt patienter er i behandling med atorvastatin, lovastatin eller simvastatin og har tegn på ovenstående bivirkninger, bør patientens øvrige medicin gennemgås for CYP3A4 hæmmere:
- amiodaron
- ciclosporin
- imatinib
- ritonavir
- clarithromycin
- erythromycin
- itraconazol
- fluconazol
- posaconazol
- voriconazol
- diltiazem
- fibrater
- proteasehæmmere mod HIV
- grapefrugtjuice (>200 ml dagligt)
For at undgå bivirkninger bør man enten
- skifte til et statin, der ikke metaboliseres af CYP3A4 (pravastatin, fluvastatin, og rosuvastatin)
- dosisreducere statinpræparatet eller
- seponere relevant interaktionsmedicin
Myopati i form af muskelsmerter er den hyppigste årsag til nedsat compliance hos statinbehandlede og fortjener derfor særlig opmærksomhed.
Fibrater kan, ved påvirkning af metaboliseringen af statiner, øge statinkoncentrationen i blodet. På grund af risiko for alvorlige bivirkninger herunder akut nyresvigt, bør den sjældne kombination af fibrat og statin opfattes som en specialistopgave.
Lægemiddel | Enzym | Statin | Bivirkning | Anbefalinger |
|---|---|---|---|---|
Amiodaron | Inhiberer CYP2C9, CYP3A4, P-gp | Lovastatin | Øger statin koncentration/risiko for myopati | Reducer lovastatin dosis til 40mg dagligt |
Simvastatin | Reducer simvastatin dosis til 20mg dagligt | |||
Amlodipin | Inhiberer CYP3A4 | Lovastatin | Øger statin koncentration/ risikoen for myopati | Reducer lovastatin og simvastatin dosis til 20mg dagligt |
Simvastatin | ||||
Atazanavir, lopinavir/ritonavir | Inhiberer CYP3A4, CYP2D6 | Atorvastatin | Øger risiko for myopati | Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis |
Fluvastatin | Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis | |||
Lovastatin | Undgå kombination med lovastatin | |||
Rosuvastatin | Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis | |||
Simvastatin | Undgå kombination med simvastatin | |||
Colchicin | Inhiberer P-gp | Atorvastatin | Øger statin eller colchicin koncentration/ risikoen for myopati | Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis |
Fluvastatin | ||||
Lovastatin | ||||
Rosuvastatin | ||||
Simvastatin | ||||
Cyclosporine/ | Inhiberer CYP3A4, P-gp | Atorvastatin | Øger statin koncentrationen gennem adskillelige mekanismer Øger risikoen for myopati | Reducer atorvastatin dosis til 10 mg dagligt |
Fluvastatin | Reducer fluvastatin dosis til 40 mg dagligt | |||
Lovastatin | Undgå kombination | |||
Rosuvastatin | Reducer rosustatin dosis til 5 mg dagligt | |||
Simvastatin | Undgå kombination | |||
Digoxin | - | Atorvastatin | Øger digoxin koncentrationen | Vær opmærksom på digoxin bivirkninger |
Diltiazem | Inhiberer CYP3A4, P-gp | Atorvastatin | Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati | Ikke nødvendigt at justere atorvastatin |
Lovastatin | Reducer lovastatin dosis til 20 mg dagligt | |||
Simvastatin | Reducer simvastatin dosis til 10 mg dagligt | |||
Dronedarone | P-gp | Lovastatin | Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati | Reducer lovastatin og simvastatin dosis til 10 mg dagligt |
Simvastatin | ||||
Fibrater bortset fra gemfibrozil (kontraindiceret) | Inhiberer CYP2C9 | Atorvastatin | Risiko for myopati, rhabdomyolyse, akut nyresvigt | Reducer statindosis betydeligt (f.eks. højest anbefalede simvastatin dosis 10 mg). |
Fluvastatin | ||||
Lovastatin | ||||
Rosuvastatin | ||||
Simvastatin | ||||
Fluconazol For øvrige ”azoler” (Itraconazol, ketoconazol, voriconazol og posaconazol) se Tabel 35.6.6 | Inhiberer CYP2C9, CYP3A4 | Atorvastatin | Myopati | Ved bivirkninger reducer til acceptabel dosis |
Fluvastatin | ||||
Lovastatin | ||||
Rosuvastatin | ||||
Simvastatin | ||||
Fusidin | Inhiberer CYP3A4 | Atorvastatin | Myopati, rhabdomyolyse | Statiner bør pauseres ved behandling med fusidin og først genoptages 7 dage efter ophør med fusidin |
Fluvastatin | ||||
Lovastatin | ||||
Rosuvastatin | ||||
Simvastatin | ||||
Gemfibrozil | Inhiberer OATP1B1 | Atorvastatin | Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati | Kan kombineres |
Lovastatin | Undgå kombination | |||
Rosuvastatin | Kan kombineres | |||
Simvastatin | Undgå kombination | |||
Rifampicin | Inducerer CYP3A4, CYP2C9, P-gp | Atorvastatin | Nedsætter koncentrationen af statin | Følg kolesterol målinger og juster |
Fluvastatin | ||||
Lovastatin | ||||
Rosuvastatin | ||||
Simvastatin | ||||
Ticagrelor | Inhiberer CYP3A4 | Atorvastatin | Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati | Ingen ændring |
Lovastatin | Reducer lovastatin dosis til 40 mg dagligt | |||
Simvastatin | Reducer simvastatin dosis til 40 mg dagligt | |||
Tacrolimus | Inhiberer CYP3A4, P-gp | Atorvastatin | Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati | Reducer atorvastatin dosis til 40 mg dagligt |
Fluvastatin | Reducer fluvastatin dosis til 40 mg dagligt | |||
Lovastatin | Undgå kombination | |||
Rosuvastatin | Reducer rosuvastatin dosis til 20 mg dagligt | |||
Simvastatin | Undgå kombination | |||
Verapamil | Inhiberer CYP3A4, P-gp | Lovastatin | Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati | Reducer lovastatin dosis til 20 mg dagligt |
Simvastatin | Reducer simvastatin dosis til 10 mg | |||
Warfarin | CYP2C9 | Atorvastatin | Umiddelbart ingen ændring | Kan kombineres |
Fluvastatin | Højere INR/risiko for blødning | Tættere opfølgning af INR initielt | ||
Lovastatin | ||||
Rosuvastatin | ||||
Simvastatin | ||||
Forkortelser: CYP, cytochrome P; OATP, organic anion-transporting polyprotein; P-gp, permeability glycoprotein. Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet. Orange, overvej reduceret dosis. | ||||
35.6.6 Anti-infektiøs medicin
Tillæg af visse typer anti-infektiøs medicin til anden farmakologisk behandling kan øge risikoen for betydende lægemiddelinteraktioner og dermed bivirkninger betydeligt. Mekanismen er både ændringer i tarmflora samt for nogle af lægemidlerne en påvirkning af P-glykoprotein (P-gp) og/eller CYP-enzymer. Det drejer sig hovedsageligt om gruppen af makrolider og "azoler" samt HIV-lægemidler.
I kardiologisk sammenhæng kan både makrolider og flourokinoloner (særligt moxifloxacin) medføre QT-forlængelse.
Penicilliner og carbapenemer medfører sjældent interaktioner, men alle antibiotika og de fleste svampemidler samt antiviralia vil kunne øge eller i sjældnere tilfælde nedsætte den antikoagulerende effekt af warfarin.
De systemiske svampemidler nystatin, anidulafungin og caspofungin har ingen betydende interaktioner med de typiske kardiologiske lægemidler.
Nedenstående tabeller er en oversigt over de vigtigste interaktioner samt behandlingsanbefalinger mellem kardiologiske lægemidler og makrolider samt "azoler".
| Azithromycin | Clarithromycin | Erythromycin | Roxithromycin |
|---|---|---|---|---|
Baggrund for interaktioner | Mulig P-gp hæmmer og påvirkning af bakterieflora i tarm. | Svag til moderat P-gp hæmmer og stærk CYP3A4 hæmmer. Påvirkning af bakterieflora i tarm. | Moderat hæmmer af CYP3A4 og P-gp. Påvirkning af bakterieflora i tarm. | Svag hæmmer af CYP3A4. Påvirkning af bakterieflora i tarm. |
Digoxin Substrat for P-gp. |
| |||
Warfarin Substrat for bl.a. CYP3A4 og effekt påvirkelig af tarmflora. | Øget effekt af warfarin. Hyppig INR kontrol | |||
Dabigatran, rivaroxaban, apixaban Hæmmer P-gp og CYP3A4. | Øget absorption og koncentration af dabigatran, rivaroxaban og apixaban. Monitorer for blødning | |||
Edoxaban Hæmmer P-gp og CYP3A4. | Mangler data | Mangler evidens | Øget absorption og koncentration. Monitorer for blødning | Mangler data |
Statiner Simvastatin, atorvastatin og lovastatin er substrater for CYP3A4. | Øger moderat risikoen for rhabdomyolyse ved simvastatin, formentlig i mindre grad for lovastatin og atorvastatin. Risikoen for pravastatin og rosuvastatin er ikke beskrevet, men kan ikke udelukkes. Pauser statin eller monitorer bivirkninger | Kombination med simvastatin og lovastatin frarådes. Kombinationsbehandling med pravastatin og clarithromycin kan medføre øget plasmaoncentration af pravastatin. | Næppe klinisk betydende interaktion med statiner. | |
Antiarytmika Amiodaron, dronedaron, sotalol, flecainid | Øget risiko for QT-forlængelse. Kombination frarådes. | |||
Calciumantagonister. Verapamil og diltiazem hæmmer CYP3A4. Amlodipin og felodipin er substrater for CYP3A4. |
| Verapamil og diltiazem øger plasmakoncentrationen af clarithromycin og erythromycin og øger risikoen for QT forlængelse. Amlodipins og felodipins plasmakoncentration øges ved samtidig behandling med risiko for blodtryksfald. Kombination med verapamil og diltiazem frarådes. Monitorer blodtryk og overvej dosisjustering af felodipin og amlodipin. |
| |
Ticagrelor Substrat for CYP3A4 | Ingen data. | Øget plasmakoncentration af ticagrelor. Kombination frarådes. | Ingen data | |
Ivabradin Substrat for CYP3A4 | Ingen data. | Øget plasmakoncentration for ivabradin og risiko for QT-forlængelse. Kombination frarådes. | ||
Sildenafil Substrat for CYP3A4 | Ingen data. | Øget plasmakoncentration og dermed øget risiko for blodtryksfald. Kombination frarådes. | Ingen data | |
Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet. Orange, overvej reduceret dosis. Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter). | ||||
35.6.7 ACE hæmmere/ angiotensin II-antagonister
Angiotensin-converting enzyme hæmmere (ACEi)/angiotensin II-antagonister (ARB) har generelt få farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, og evidensen for både årsag og hyppighed af interaktionsrelaterede bivirkninger er sparsom.
På trods af ACEi og ARB’s forskellige farmakodynamik og mangfoldige metaboliseringsveje både via nyrer og lever, er konsekvensen af lægemiddelinteraktioner i form af bivirkninger meget sammenlignelige.
Kombinationsbehandling med ACEi og ARB bør undgås på grund af mistanke om let øget cancerrisiko. Ingen af de to stofgrupper er i sig selv associeret med øget risiko for cancer. Desuden er en gavnlig effekt af kombinationsbehandling ved hypertension eller diabetisk nyresygdom ikke dokumenteret.
Behandling bør kun i enkelte udvalgte tilfælde kombineres med reninhæmmere (sædvanligvis i specialistregi, se kontraindikationer). Dette kan forsøges hos patienter med vedvarende resistent hypertension på trods af anvendelse af samtlige farmaka i førstevalgsgruppen suppleret med spironolacton samt diuretikabehandling i forøget dosis.
I Tabel 35.6.7 ses interaktioner, hvor der foreligger mindst moderat evidens.
35.6.8 Kemoterapi
Gruppen af kemoterapeutika er stor og vokser hastigt. Mange kemoterapeutika metaboliseres via CYP-enzymer eller de interfererer med P-gp og har derfor betydende interaktioner med f.eks. NOAK, se f.eks. interaktionstabellerne i EHRA´s Practical Guidelines for use of NOAC (www.escardio.org/Guidelines/Recommended-Reading/Heart-Rhythm/Novel-Oral-Anticoagulants-for-Atrial-Fibrillation) eller oncomed.dk
35.6.9 Naturlægemidler
Mange hjertepatienter anvender kosttilskud og naturlægemidler i tillæg til den traditionelle medicinske behandling, og det er vigtigt at indhente information herom, når patienten spørges om medicinforbrug. Interaktionsdatabasen.dk udmærker sig ved også at indeholde information om en lang række naturlægemidler og kosttilskud. Der henvises også til den kliniske rapport ’Bivirkninger og lægemiddelinteraktioner ved brug af naturlægemidler blandt patienter med kardiovaskulære sygdomme’, som er tilgængelig på cardio.dk
