35. Farmaka og kardiovaskulære komplikationer

35.1 NSAID og risiko ved hjertekarsygdom

35.1.1 Baggrund

NSAID hæmmer enzymet cyclooxygenase (COX), som har to isoenzymer (COX-1 og COX-2). NSAID har længe været anvendt for deres smertestillende og anti-inflammatoriske egenskaber, hvor fokus mht bivirkninger især har været på øget risiko for gastrointestinalt ulcus og blødning. Man har længe kendt til den væskeretinerende effekt i forbindelse med hjertesvigt og hypertension, men senest er man blevet opmærksom på associerede risici for andre hjertekarsygdomme.

35.1.2 NSAID og risiko ved specifik hjertekarsygdom

Iskæmisk hjertesygdom

• Selektive COX-2 hæmmere (coxibs) er forbundet med øget risiko for myokardieinfarkt. Den absolutte risiko er højest for patienter med erkendt hjertekarsygdom, men formodes også øget hos individer med ufavorabel kardiovaskulær risikoprofil. Celecoxib er senest undersøgt i to nyere randomiserede studier (PRECISION og SCOT), men dets kardiovaskulære risikoprofil er fortsat uafklaret grundet betydelige metodologiske begrænsninger i disse studier.
• For de traditionelle NSAID foreligger primært evidens fra observationelle studier samt meta-analyser af både observationelle og randomiserede studier. Disse har vist, at der er en højere risiko for tromboemboliske komplikationer forbundet med brug af de mest COX-2 selektive blandt traditionelle NSAID (særligt diclofenac) sammenlignet med de mest COX-1 selektive typer (særligt naproxen).
• Den relative risiko for myokardieinfarkt stiger ved opstart af NSAID behandling. Der er således ikke evidens for egentlige risiko-frie behandlingsperioder som tidligere formodet, omend den absolutte risiko er proportional med behandlingslængden.
• Samtidigt brug af NSAID og antitrombotisk behandling øger blødningsrisikoen.

Hjerteinsufficiens

• NSAID kan medføre væskeretention, forværring af perifere ødemer og lungestase.
• NSAID fordobler den relative risiko for hjerteinsufficiens sammenlignet med ikke-brugere.
• NSAID kan medføre et fald i GFR på op til 25 % og derved risiko for udvikling af nyreinsufficiens.
• NSAID er associeret til øget risiko for iskæmiske komplikationer samt genindlæggelse for hjerteinsufficiens

Hypertension

• NSAID øger risikoen for udvikling af behandlingskrævende arteriel hypertension med op til 50 % og forårsager en generel stigning i det systoliske blodtryk på 2-4 mmHg.
• NSAID øger risikoen for destabilisering af blodtryksregulering via dårligere effekt af diuretika og ACE-hæmmer/AT2-antagonister.

Atrieflimren

• NSAID er associeret til øget risiko for atrieflimren, særligt lige efter opstart af behandlingen.
• Risikoen er størst ved opstart af coxibs og ældre COX-2 hæmmere.

Venøs tromboembolisme

• NSAID er i observationelle studier fundet associeret til øget risiko for dyb venetrombose og lungeemboli.
• Metodologiske udfordringer, særligt confounding by indication, gør sammenhængen mindre robust end for f.eks. iskæmisk hjertesygdom

35.1.3 Behandling

Behandling med alle NSAID-præparater, selv kortvarig, frarådes generelt til patienter med erkendt eller høj risiko for hjertekarsygdom. Alternativer til NSAID behandling bør tage udgangspunkt i den enkelte patient og dennes øvrige sygdomstilstande og kan indeholde andre analgetika som f.eks. paracetamol og/eller ikke-farmakologiske tiltag som vægttab, fysioterapi og motion.

Påkrævet anvendelse af NSAID-præparater i behandlingen af komorbide tilstande hos patienter med erkendt hjertekarsygdom bør derfor kun finde sted ved særlige indikationer, hvor der ikke er andre alternativer og efter grundig overvejelse af risiko versus gavn af behandlingen. Samråd på tværs af specialer (reumatologi, kardiologi og smerteklinikker) kan ofte være nødvendigt.

Et forslag til praktisk trinvis tilgang til behandling af smerter i bevægeapparatet hos patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom er angivet i nedenstående figur fra DCS’ holdningspapir for NSAID behandling hos patienter med hjertekarsygdom.

Denne behandlingsalgoritme er kun vejledende, og det understreges, at der altid bør foregå en individuel vurdering i henhold til den tilgrundliggende sygdomstilstand som kræver behandling og til de behandlingsvejledninger, som foreligger inden for det pågældende speciale.

Figur 35.1: Tilgang til behandling af smerter i bevægeapparatet hos patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom

35.2 Røntgenkontrast og kardiovaskulære komplikationer 

35.2.1 Baggrund

Kontraststoffer er diagnostika, der anvendes for at ændre røntgen penetrationen, og enhver farmakologisk effekt er uønsket. Røntgenkontraststoffer til parenteral anvendelse er opbygget af tri-jodobenzenderivater, der hurtigt diffunderer til ekstracellulærrummet og udskilles ved glomerulær filtration.

OBS: Der er IKKE krydsallergi mellem iodholdige fødevarer, iodholdige farmaka og iodholdige røntgenkontrastmidler

35.2.2. Bivirkninger

Bivirkningerne ses hos 1-3% af patienterne i form af opkastning, kløe, sved, varmefølelse, nældefeber, ansigtsødem, larynxødem, lungeødem, kramper, nyrepåvirkning, respirationsstop, og hjertestop. Behandlingskrævende reaktioner ses hos ca. 0,04%, medens letale reaktioner er meget sjældne, formentlig i en størrelsesorden 1:1.000.000 undersøgelser. Ved de ikke-allergilignende bivirkninger øges hyppigheden med større dosis kontraststof, medens hyppigheden af de allergilignende reaktioner er dosisuafhængig.

Øget risiko for kontraststofreaktion ses hos

• Hjertesyge patienter
• Patienter, der tidligere har reageret på et kontraststof
• Patienter med astma/allergi
• Patienter med eksisterende nyresygdom
• Volumendepleterede patienter
• Patienter med pågående akut nyresvigt

Størstedelen af behandlingskrævende reaktioner sker indenfor de første 20 minutter. Senreaktioner (bivirkninger) som starter mere end 1 time efter kontraststofinjektionen kan være feber, kulderystelser, udslæt, kløe, ledsmerter, diarre, kvalme, hovedpine og i enkelte tilfælde hypotension. De er sjældent behandlingskrævende, om end der findes kasuistiske tilfælde med alvorligt forløb. Senreaktioner - fraset nyrepåvirkning - er dosis uafhængige. Størstedelen af de sene hudreaktioner ses efter en latenstid på 3 timer til 2 dage efter kontraststofundersøgelsen, og de forsvinder oftest efter 1 - 7 dage.

35.2.3 Anafylaktoid reaktion

Præsentation

• Urticaria
• Bronchospasme
• Angioødem
• Hypotension/Shock

Profylakse

Øget risiko for anafylaktoid reaktion ses ved tidligere anafylaktoid reaktion på iodholdig røntgenkontrast hos personer med atopi/allergi

Hos personer med tidligere allergisk kontrastreaktion gives (og overvejes ved meget udtalt atopi/allergi) steroidparaply:

• 30-50 mg prednisolon p.o. 13 timer samt mindst 7 og mindst 1 time før procedure, alternativt hydrocortison 100 mg i.v. før procedure
• Antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v. før procedure eller p.o. mindst 1- 2 timer før.
• Ved akut behov fx primær PCI kan gives 200 mg hydrocortison eller 80 mg methylprednisolon i.v. samt i.v. antihistamin

Behandling

Urticaria: Evt. antihistamin, fx clemastin 1-2mg i.v

Bronchospasme: Ilt på maske, Beta2 inhalation, antihistamin, fx clemastin 1-2mg i.v, adrenalin, hydrocortison 400 mg i.v. (eller 80 mg solumedrol i.v.)

• Let bronchospasme: Beta2 inhalation
• Moderat bronchospasme: Adrenalin 0,3 mg s.c. hver 15 min til i alt 1 mg

Svær bronchospasme/angioødem/larynxødem: Tilkald anæstesi. Luftveje sikres, ilt på maske evt. intubation eller tracheotomi, antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v., adrenalin

• Lettere tilfælde: Adrenalin 0,3 mg s.c hver 15 min til i alt 1 mg
• Moderate / svære tilfælde: Adrenalin 0.05 mg i.v. i refrakte doser (1ml adrenalin iblandes 20ml isotonisk NaCl – der gives 1ml opblanding per refrakte dosis) gentaget til effekt under BT- og EKG- monitorering, derefter infusion 0,001-0,005 mg/min

Hypotension/shock: Adrenalin 0.05 mg i.v. i refrakte doser (1 ml adrenalin iblandes 20ml isotonisk NaCl – der gives 1ml opblanding per refrakte dosis) gentaget hvert minut til blodtryksmål er nået, derefter infusion 0,001- 0,005 mg/min, isotonisk NaCl (0,9 %) 1-3 l i første time, ilt på maske, hydrocortison 200 mg i.v. (eller solumedrol 80 mg iv), og antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v.

Ved alle sværere eller refraktære tilfælde af anafylaksi overvejes H2-antagonist fx 50 mg ranitidin i 20 ml i.v. over 15 min

35.2.4 Kontrastinduceret nefropati (CIN)

Patienter med reduceret nyrefunktion (eGFR ≤ 60ml/min/1,73m2) har en øget risiko for at udvikle yderligere nedsat nyrefunktion efter indgift af kontraststof, hvor akut kontrastinduceret nyresvigt forekommer hos 10-20% efter KAG/PCI. Heraf udvikler 1-2% fulminant dialysekrævende nyresvigt. Risikoen er betydeligt forhøjet hos patienter med eGFR ≤ 30ml/min/1,73m2. Herimod er risikoen for patienter med eGFR > 60ml/min/1,73m2 lav. Jo mere kontraststof der gives, jo højere risiko. Generelt anses der at være en øget risiko, hvis man giver mere end 300 ml (300 mg jod/ml) til patienter med normal nyrefunktion, mere end 150 ml (300 mg jod/ml) til patienter med en eGFR ml 30-60ml/min/1,73m2, og mere end 100 ml (300 mg jod/ml) til patienter med en eGFR ≤30ml/min/1,73m2.

CIN defineres som:

1. En stigning i p-creatinin ≥26,5 µmol/l indenfor 48 timer.
      eller
2. En stigning i p-creatinin med 1,5 gange baseline indenfor 7 dage
      eller
3. Urinvolumen ≤ 0.5 ml/kg/time i mindst 6 timer.

Nyrepåvirkningen når typisk sit maksimum efter 2-3 døgn, og er som hovedregel reversibel indenfor 7-10 dage. Selv små nyrepåvirkninger er associeret med kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.

Risikoen for CIN er afhængig af kontrastforbrug og en række patientfaktorer (herunder eGFR, alder, DM, hjertesvigt, hydreringsstatus, anvendelse af nefrotoksiske farmaka).

Risiko for CIN

Som tommelfingerregel er der lille risiko for CIN:

• Ved kontrastforbrug i ml < (450 x vægt i kg)/ p-creatinin i mmol/l hos pt. yngre end 70 år
• Ved kontrastforbrug i ml < 4 x eGFR (ml/min/1.73m²) beregnet ved CKD-EPI formlen.
• Ved eGFR > 60ml/min/1,73m²

Ved kontrastforbrug <50 ml er risikoen for CIN således lille, selv ved betydelig påvirket nyrefunktion. Det anbefales at anvende non-ioniske kontrastmidler med lav osmolaritet.

Profylakse mod CIN

• Der er evidens for at patientens hydreringsgrad har indvirkning på risikoen for CIN. Volumendepletering udgør en betydende risiko. Det er derfor vigtigt at patienten er velhydreret.
• Der er ikke evidens for, at et langvarigt hydreringsregime er mere effektivt end et kortere og mere operationelt. Der er dog evidens for at intravenøs hydrering med isotonisk NaCl yder større nyrebeskyttelse end peroral hydrering.
• Der er ikke dokumentation for forebyggende eller terapeutisk effekt af N-acetylcystein og / eller bikarbonat.
• Der er ikke evidens for profylaktisk diuretika, tværtimod øger diuretika risikoen for intravaskulær volumendepletering.
• Metformin medfører ikke CIN, men predisponerer muligvis til akut nyresvigt og kan derfor i sjældne tilfælde medvirke til udvikling af lactatacidose som komplikation til CIN. Evidensen er dog usikker.

Præprocedure

• Vurdering af nyrefunktionen ved eGFR (CKD-EPI formlen er bedst valideret). Ved forudgående akut nyrefunktionspåvirkning anvendes p-creatinin idet eGFR er udtryk for steady-state og dermed forbundet med diagnostisk latens.
• Sikre velhydrering peroralt (intravenøst hos risikopatienter uden kontraindikationer)
• Pauser al ikke-nødvendig nefrotoksisk medicin.

Peri- og postproceduralt

• Begræns kontrastforbruget mest muligt. Evt. ved deling af procedurer (KAG og PCI).
• Sikre sufficient indtag af peroral væske.
• Der er ikke evidens for anvendelse af diuretika ved akut nyresvigt fraset ved manifest overhydrering.
• Indlagte patienter bør have kontrolleret væsketal dagen efter, samt 3-5 dage postproceduralt.
• Ambulante patienter samt patienter, der udskrives < 3 dage efter proceduren anmodes om kontrol af nyrefunktionen via egen læge 3-5 dage postproceduralt .
• Indtræder en 1.5x stigning og/eller stigning på ≥ 26.5 µmol/l fra baseline bør kontrol af p-kreatinin gentages efter 7-10 dage. Ved manglende bedring bør patienten konfereres med nefrolog.

Ved eGFR < 30 ml/min/1.73m2, hjertesvigt, leversvigt, diabetes med senkomplikationer, eller tidligere CIN er individualiseret behandling indiceret.

35.2.5 Behandling af patienter med kendt nyreinsufficiens

Forberedelse

• Undgå NSAID, gentamycin, nylig start eller optitrering af ACE/ATII hæmmere, diuretika eller anden nefrotoksisk behandling.
• Interval > 72 timer mellem kontrastudsættelse
• For patienter i dialyse bør særlige forholdsregler tages mhp sikring af volumenstatus før kontrasteksponering.

Patienter eGFR ≤60ml/min/1,73m2 behandles med i.v. isoton NaCl sv.t. 1 ml/kg per time på undersøgelsesdøgnet (ved hjerteinsufficiens 0.5 ml/kg per time). Væskebehandling startes om muligt 6-12 timer før proceduren eller så snart patienten møder i afdelingen. Væskebehandlingen fortsætter 6-12 timer efter proceduren eller indtil udskrivelse, alternativt indtil der er givet 1000 ml (ved hjerteinsufficiens 500 ml).

Særlige forholdsregler bør tages i forbindelse med behandlingen af patienter med terminal eller dialysekrævende nyreinsufficiens. Kontrastbehandling til patienter med begrænset restdiurese er forbundet med øget risiko for manifest kronisk dialysebehov og benefit er ikke entydigt.

Der er ikke evidens for anvendelse af postprocedural dialyse mhp øget kontrastudskillelse blandt patienter med kronisk nyreinsufficiens.

35.2.6 Metformin

• Kan fortsættes ved normal nyrefunktion hos stabile patienter.
• Ved nedsat nyrefunktion (GFR ≤60 eller tilsvarende forhøjet p-creatinin) anbefales det at pausere metformin 48 timer før invasiv undersøgelse om muligt. Metformin kan genoptages 48 timer efter proceduren, ifald nyrefunktionen ikke er forringet. P-creatinin kontrolleres efter >48 timer (evt. via egen læge).
• Ved indikation for akut invasiv undersøgelse hos diabetespatienter med nedsat nyrefunktion skal fordele versus risici overvejes. Metformin pauseres, passende hydrering af patient sikres, og nyrefunktionen følges tæt efterfølgende.
• Ved stigende p-creatinin postproceduralt pauseres metformin, ACE/ATII hæmmere, NSAID, og anden nefrotoksisk behandling til p-creatinin er i vanligt leje. Pausering af diuretika bør gennemføres ved tegn til volumedepletering.

35.3 Antineoplastisk behandling og mediastinal bestråling

35.3.1 Baggrund

En række farmaka, som anvendes i kræftbehandling, kan være forbundet med risiko for udvikling af kardiovaskulære komplikationer, som kan indsætte:

• akut (inden for dage) typisk i forbindelse med IV infusion og typisk reversible
• subakut (op til 1 år) progredierende og hyppigt irreversible
• kronisk (flere år efter) endt behandling, oftest progredierende, irreversible skader

Manifestationerne og risiko afhænger af

• dosis
• kombination af præparater/og eller samtidig strålebehandling
• individuelle forhold, især kendt hjertesygdom

Kardiel påvirkning efter kræftbehandling (kardiotoksisitet) kan give sig udslag i hypertension, iskæmiske symptomer, arytmi, tromboembolisme eller hjertesvigt (subklinisk eller klinisk).

Påvirkning af venstre ventrikel funktion (LVEF) inddeles i:

• Minor kardiotoksisitet: Fald i LVEF på > 10 % point, men LVEF fortsat > 50 %, +/- hjertesvigtsymptomer
• Major kardiotoksisitet: Fald i LVEF til < 50 % eller >10 % point, når udgangs LVEF < 50 %, +/- hjertesvigt symptomer

Evidensen er beskeden for rekommandationer til identifikation af patienter med øget risiko for at udvikle kardiotoksiske komplikationer. Ligeledes er der beskeden evidens for den mest effektive monitorering af patienter med risiko for at udvikle kardiotoksiske bivirkninger til kræftbehandling.

35.3.2 Farmaka med potentiel kardiotoksisk virkning

Tabel 35.3.2 sammenfatter de hyppigst forekommende kardiotoksiske komplikationer til kræftbehandling.

Hertil kommer en række monoklonale antistoffer (fx. rituximab) og specielt cytokiner (fx. interleukin 2, interferon-a), som hyppigt anvendes i både behandling af hæmatologiske sygdomme og solide tumorer. Disse stoffer er alle forbundet med betydelig risiko for hypotension under indgift. For cytokinernes vedkommende kan dette blive udtalt med betydelig vasodilatation og SIRS (systemic inflammatory response syndrome) lignende reaktion (capillary leak syndrome).

35.3.3 Udredning og behandling ved mistænkt komplikation

Ved mistanke om komplikation til kræftbehandlingen i form af hjertesvigt og/eller nedsat venstre ventrikel funktion kan det være nødvendigt at pausere kræftbehandlingen kortvarigt,  iværksætte antikongestive behandling, og foretage konventionel udredning for kronisk hjertesvigt (se Kapitel 5: Kronisk venstresidigt hjertesvigt). Op mod 90% af kræftpatienterne, kan dog fortsætte deres livsvigtige kræftbehandling under tæt samarbejde mellem kardiologer og onkologer/hæmatologer.

Major kardiotoksisitet bør medføre regelret behandling i hjertesvigtsambulatorium. Ved minor kardiotoxicitet anbefales en kontrol ekkokardiografi inden for 4-8 uger og herefter stillingtagen til (midlertidig) ACE-I og betablokker. Hvis bivirkning til kræftbehandlingen fortsat mistænkes efter udredning, kan det være nødvendigt i at finde alternativt behandlingsregime. Dog er der data, som tyder på, at effekten af Trastuzumab på venstre ventrikel funktionen er reversibel og fornyet eksponering er mulig og hensigtsmæssig uden recidiv af hjertesvigt /nedsat venstre ventrikel funktion. En individuel vurdering og samråd mellem kardiologer og onkologer/hæmatologer er nødvendig for at undgå unødvendig seponering af livsvigtig kræftbehandling – især hvis patienten har subklinisk hjertepåvirkning. Akut koronart syndrom under pågående kræftbehandling behandles og udredes efter gældende retningslinjer (se Kapitel 1: Akut koronart syndrom).

Om end litteraturen ikke er entydig kan angina pectoris hos patienter i 5-FU behandling og Capecitabine forsøges behandlet med calcium antagonist eller protraheret nitroglycerin, da spasmer i koronarkar menes at være den hyppigste årsag til udvikling af myokardieiskæmi. Det må vurderes individuelt, om det nødvendigt, at udrede patienter for underliggende iskæmisk hjertesygdom, og indimellem må 5-FU infusion iværksættes under indlæggelse i kardiologisk afdeling med brug af nitroglycerin infusion (eller protraheret nitroglycerin/calcium antagonist) og under telemetri overvågning.

35.3.4 Monitorering

Ved onkologisk behandling med præparater med mulig påvirkning af LVEF anbefales baseline monitorering af venstre ventrikelfunktion. Dette kan gøres med ekkokardiografi, MUGA eller MR scanning afhængig af tilgængelighed og præferencer (se tabel 35.3.4).

I Danmark anvendes isotopventrikulografi (MUGA skanning) traditionelt til at vurdere serielle ændringer i LVEF ved adjuverende trastuzumab ved baseline, i uge 9, 18 og 30 af behandlingen. Fravigelse må bero på lokal praksis og specifikke protokoller.

Monitorering med kardielle biomarkører i form af troponiner eller natriuretiske peptider anbefales ikke for nuværende, da den kliniske anvendelse ikke er afklaret.

35.3.5 Mediastinal bestråling

Radioterapi er en lokal behandling og direkte stråleskade forekommer kun i det bestrålede område. Risikoen for kardiotoksicitet afhænger af hvilken dosis hjertet får og hvilke dele af hjertet, der rammes Analyser af store patientmaterialer finder en excess relative risk (ERR) for hjertesygdom på 0,10 per Gy og for hjertedød på 0,08 per Gy. Komplikationerne omfatter skader både på peri-, endo- og myokardium samt koronarkarrene med udvikling af fibrose eller småkarsskade.

Stråleskaderne manifesterer sig ofte som

• Iskæmisk hjertesygdom (ikke sjældent > 10 år efter endt behandling).
• Hjerteklapsygdom (oftest aortastenose).
• Perikarditis med risiko for udvikling til constrictio cordis.
• Ledningsforstyrrelser med risiko for udvikling af arytmier.

Stråleinduceret hjertesygdom ses hyppigst efter strålebehandlet brystkræft, lunge- og lungehindekræft, spiserørskræft, kræft i thymus, lymfomer med mediastinal involvering, samt medulloblastom behandlet med total cranio-spinal strålebehandling.

Risikofaktorer omfatter bl.a.

• Stråledosis (total dosis >35 Gy / >2Gy /dag)
• Strålefeltets størrelse og retning
• Tumor tæt ved hjertet
• Ung alder på behandlings tidspunkt og samtidig behandling med kardiotoksisk kemoterapi

Stråleinduceret hjerteskade forebygges ved anvendelse af moderne avanceret stråleteknik, hvorved hjertedosis kan holdes på et minimum, med mindre svulsten ligger helt tæt op mod hjertet.  Den samlede stråledosis holdes så lavt som muligt, og der gives små enkeltfraktioner.

På grund af den ofte meget sene udvikling af stråleinduceret hjertesygdom er systematisk opfølgning vanskelig og anbefales ikke. Behandling af traditionelle risikofaktorer for iskæmisk hjertesygdom er vigtig, da bestråling adderer risiko.

Stråling og pacemakere

Stråleenergi har større betydning for udvikling af pacemakersvigt end stråledosis. Svigt af Implantable Cardiovascular Devices (ICD) er relativt sjældent forekommende (1,5-7 %), ikke varigt, og som regel er der tale om re-setting af ICD’en til nominel setting under stråling. Oversense af støj under stråleterapi forekommer ligeledes meget sjældent. Håndtering af patienten med en pacemaker bør før og efter stråleterapi håndteres efter nedenstående figur:

Figur 35.3.1: Håndtering af patienter med pacemaker før og efter stråleterapi

RT= radiation therapy (stråling) aOm muligt, hjemmemonitorering vælges frem for kontroller i pacemakerambulatoriet. bHvis sidste kontrol er mere end 3 måneder gammel. cÆndres til efter hver fraktion hvis der forekommer et reset.

Det anbefales således ikke at omplacere eller inaktivere devicen, placere magnet på ICD enheden under strålebehandling, inaktivere anti-takykardi terapien eller anvende telemetri under behandling. Anvendt stråleenergi skal sættes i relation til risiko for device svigt og vurderes individuelt. Patienter med loop rekorder kan modtage strålebehandling. Loop rekordere skal aflæses før strålebehandling. Såfremt loop rekorderen er placeret direkte i strålefeltet, kan den eksplanteres.

35.4 Psykofarmaka og kardiovaskulær sikkerhed

35.4.1 Psykofarmaka og hjertet

Flere psykofarmaka  kan udløse alvorlig ventrikulær arytmi (proarytmi), som i værste fald kan være dødelig. Opmærksomheden har i særlig grad været rettet mod farmaka, som forlænger hjertemuskelcellernes repolarisering og derved øger det elektrokardiografiske QT interval, som associeres med optræden af torsade de pointes ventrikulær takykardi (TdP-VT). TdP-VT kan degenerere til ventrikelflimren. Den forsinkede repolarisering erkendes som et forlænget QT interval på et EKG.

35.4.2 Risikofaktorer

En række faktorer øger risikoen for lægemiddelinduceret TdP-VT:

• Strukturel hjertesygdom: Hjertesvigt og tidligere myokardieinfarkt
• Behandling med to eller flere QT forlængende lægemidler
• Højdosis behandling med QT forlængende lægemidler
• Præeksisterende forlænget QT interval
• Medfødt langt QT syndrom
• Elektrolytforstyrrelser, specielt for lavt serum-kalium
• Behandling med diuretika
• Høj alder
• Kvindeligt køn
• Nedsat levermetabolisme (pga. nedsat leverfunktion eller lægemiddelinteraktion)
• Bradykardi
• Anoreksia nervosa

35.4.3 Algoritme mhp. reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død

Algoritmen (Figur 35.4.1) er vejledende ved vurderingen af den kardiale risiko i forbindelse med farmakologisk behandling af psykiatriske tilstande. Det er ikke muligt at angive en risikoscore, som kvantificerer risikoen for lægemiddelinduceret proarytmi. Det bedste praktiske råd er derfor at være særlig opmærksom på en øget risiko, jo flere risikofaktorer, der foreligger (jf. ovenstående).

Fra en kardiologisk synsvinkel anbefales primært farmaka med ingen eller minimal arytmi-risiko, dvs. farmaka benævnt som ”A-præparater” (Figur 35.4.1 og Tabel 35.4.1)

Behandling med farmaka benævnt som ”B-præparater” vil være associeret med en vis risiko for proarytmi. For B*-præparater (Tabel 35.4.1) er der enten tale om mere udtalt QT-forlængelse, veldokumenterede tilfælde med TdP-VT eller anden arytmi-risiko (AV-blok), som kræver særlig opmærksomhed. For at minimere arytmi-risikoen vurderes den kardiale risikoprofil.

Ved mistænkt eller påvist hjertesygdom anbefales det, at behandlingen af patienten foregår i samarbejde med kardiolog.

Ved behov for akut antipsykotisk behandling af hjertesyge patienter, anbefales det, at vælge et af A-præparaterne. Ved behandling med B/B*-præparater må monitorering under indlæggelsen overvejes. En sådan monitorering omfatter udspørgen om arytmisuspekte symptomer (palpitationer, nærsynkoper og synkoper), elektrokardiografisk telemetri og/eller hyppige EKG-optagelser.

Behandling bør generelt foregå under observation iht. algoritmens ”Hjertekontrol”. Ved utilstrækkelig behandlingseffekt bør anden farmakologisk monoterapi tilstræbes før kombinationsbehandling iværksættes, idet samtidig behandling med 2 eller flere B/B*-præparater antages at øge risikoen for arytmi betydeligt. Hvis kombinationsbehandling er nødvendig bør ”Hjertekontrol” følges – uanset om patienten har hjertesygdom.

Hvis udgangs-EKG viser QTc > 480 ms (uden grenblok) anbefales drøftelse med kardiolog, såfremt behandling med QT forlængende præparat overvejes. Hvis der observeres QTc > 500 ms eller en øgning af QTc på > 60 ms i forhold til det initiale EKG, bør seponering overvejes. Ved hjertefrekvens =80 slag i minuttet anbefales Bazett’s korrektion (QTc = QT/RR1/2) og ved >80 slag i minuttet anbefales Fridericia’s korrektion (QTc = QT/RR1/3). 

Udvikles nye hjertesymptomer, specielt arytmisuspekt synkope, eller øgning af QTc til  >500 ms eller med mere end ca. 15% (60 ms), må fundet opfattes som kardial risikomarkør. Seponering eller evt. dosisreduktion skal overvejes og alternativ behandling med A-præparat bør overvejes på ny. Fortsat behandling bør kun finde sted, hvis patienten kardialt set er asymptomatisk og på tvingende indikation – og efter drøftelse mellem psykiater og kardiolog. Hvis man fortsætter behandlingen, bør det være under skærpet kontrol. Det er i denne sammenhæng afgørende, at kardiologen får adgang til alle relevante EKG’er og ikke kun et enkelt, samt oplyses om den kliniske problemstilling, somatisk sygdom og den medicinske behandling.

Hvis der under psykofarmakabehandling opstår QTc > 550 ms (uden samtidigt grenblok) med eller uden symptomer, bør der straks tages kontakt til kardiolog mhp. eventuelt behov for telemetri. Ved så abnorme værdier af QTc vil der oftest være iøjnefaldende abnorme T-takker i form af to-puklethed, med udtalte U-takker med større amplitude end T-takkerne, eller flade langstrakte T-takker.

Ved anvendelse af B/B*-præparater bør patienterne informeres om, at nye hjertesymptomer, særlig hjertebanken, nærbesvimelser eller besvimelser bør føre til umiddelbar lægekontakt.

En lang række andre lægemidler kan påvirke ventriklernes repolarisering og forlænge QT-intervallet. Der henvises til hjemmesiden www.crediblemeds.org for en komplet liste. Indenfor kardiologiske lægemidler drejer det sig særligt om klasse III antiarytmika (dronedarone, sotalol og amiodaron), flekainid i sjældne tilfælde samt lægemidler, der kan forårsage hypokaliæmi (tiaziddiuretika, loopdiuretika).

Figur 35.4.1 Algoritme til reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død ved anvendelse af psykofarmaka

# Citalopram, escitalopram, paroxitin og sertralin bør ikke gives ved kongenit LQTS * F.eks. grenblok, AV-blok, Q-takker, hypertrofi eller ST-depression

Tabel 35.4.1 Psykofarmakas proarytmiske sikkerhedsprofil. A, B og B* præparater.

35.5 Cabergolin og hjerteklapsygdom

35.5.1 Definition

Den ergotamin-deriverede dopamin-agonist cabergolin kan medføre fibrose på hjerteklapperne og derved give anledning til klapinsufficiens, særligt svarende til aortaklappen. Let pulmonal hypertension uden ledsagende klappåvirkning kan også ses.

Cabergolin bruges i begrænset omfang i behandlingen af Parkinsons sygdom, på grund af de fibrotiske bivirkninger.

I mindre doser anvendes cabergolin til restless legs syndrom samt ved hyperprolaktinæmi (Dostinex).

35.5.2 Udredning

Ved cabergolin behandling og opstart heraf:

• Henvises til ekkokardiografi før iværksættelse af behandlingen og igen efter 1 år. Ved lavdosis behandling (mindre end 2 mg/uge) kan ekkokardiografisk kontrol bestemmes individuelt, men bør gennemføres mindst hvert 5. år, dog årligt hos patienter i vedvarende behandling efter 50-års alderen. Patienterne bør vurderes klinisk årligt i behandlingsansvarlige afdeling og henvises til ekkokardiografi ved ny mislyd. Ved kumuleret dosis over 720 mg bør patienten ses til årlig ekkokardiografi.

35.5.3 Prognose

Ved påvist klapforandringer er der grund til at antage, at fortsat cabergolin behandling vil forværre klappåvirkning. Der er utilstrækkelig viden om, hvorvidt seponering af cabergolin medfører regression af klapforandringerne.

35.5.4 Behandling

Seponering af cabergolin bør ske ved

• Påvist moderat klapsygdomog/eller
• Moderat pulmonal hypertension.

Ved let insufficiens og/eller let pulmonal hypertension må videre behandling bero på en individuel vurdering. 
Ved påvist klapsygdom følges patienten jf. Kapitel 6: Hjerteklapsygdom.

35.6 Interaktioner og kardiovaskulære komplikationer

35.6.1 Baggrund

Lægemiddelinteraktioner opstår, når et lægemiddel ved sin tilstedeværelse i kroppen ændrer effekten af et andet. Lægemidler kan også interagere med fødemidler og naturlægemidler. De fleste lægemiddelinteraktioner har ingen klinisk relevans, mens nogle kan have negative konsekvenser for patienten i form af fx overdosering, underdosering eller bivirkninger. Visse lægemiddelinteraktioner er ønskede og dermed en del af den klinisk farmakologiske behandling. I Danmark er bivirkninger til lægemidler ansvarlige for 5-8 % af hospitalsindlæggelser og 2 % af henvendelser til almen praksis. Disse tal er endnu højere hos ældre, og lægemiddelinteraktioner er anslået til at være ansvarlige for ca 1 % af indlæggelser hos personer over 70 år. Kardiologiske lægemidler indgår i 25 % af de uønskede lægemiddelinteraktioner, hvorfor fokus herpå er særligt vigtigt.

Dette kapitel gennemgår de vigtigste interaktioner med kardiologiske lægemidler. Målet er at skabe overblik for læger i den daglige behandling af den kardiologiske patient. Det fulde omfang af lægemiddelinteraktioner kan ikke dækkes her, hvorfor vi opfordrer til brug af fx www.interaktionsdatabasen.dk (overvejende farmakokinetiske interaktioner baseret på publicerede studier samt data fra produktresumeer fra nye lægemidler og også data på hyppigt anvendte naturlægemidler), www.webmd.com/interaction-checker/ og http://www.drugs.com/drug_interactions.html.

Risikoen for lægemiddelinteraktion øges væsentligt med 1) antal lægemidler 2) høj alder 3) høje doser og 4) behandling ud over et par dage.

Klinisk betydende interaktioner ses oftest ved brug af lægemidler med snævert terapeutisk interval (eks. AK-behandling, opioider, psykofarmaka og antiarytmika).

Man skelner mellem farmakodynamiske interaktioner, der påvirker lægemidlernes virkning på organismen (effekt/bivirkninger) og de farmakokinetiske interaktioner, der påvirker lægemidlernes kinetik (absorption, distribution, metabolisering og udskillelse). Af betydning for absorption af lægemidlet er bl.a. transportproteinet P-glykoprotein (P-gp), der findes i bl.a. tarmvæggen, nyrerne, leveren og som del af blod-hjerne-barrieren. I tarmvæggen pumper P-gp aktivt lægemiddelstofferne ud af cellerne og tilbage i tarmlumen og nedsætter dermed absorption, og i leveren og nyrerne pumper det aktivt lægemidler ud til ekskretion. Af betydning for metabolisering og udskillelse er de ca 10 CYP-enzymer, der overvejende findes i leveren, og som har klinisk betydning. Disse enzymer faciliterer metabolisering af mange lægemidler til overvejende inaktive, polære metabolitter, som så kan udskilles gennem nyrerne eller med galden. Det gælder både for P-gp og for CYP-enzymer, at effekten kan hæmmes og induceres af andre lægemidler, og dette vil påvirke plasmakoncentrationen af diverse substrater og metabolitter. Nedenfor ses eksempler. 

35.6.2 NOAK

Siden introduktionen af direkte orale antikoagulantia (NOAK) i Danmark har forbruget været hastigt stigende, og aktuelt (2018) er fordelingen af antikoagulationsbehandling:

• 2/3 NOAKs
• 1/3 vitamin K-antagonister

Der findes flere lægemiddelinteraktioner med NOAK, hvoraf en del er så alvorlige, at kombinationsbehandlinger med disse præparater er decideret kontraindicerede, fx.

• systemisk ketoconazol
• ciclosporin
• itraconazol
• visse antivirale midler, fx ritonavir

Tabel 35.6.2 viser kendte og potentielle interaktioner med NOAK.

Farvekoderne repræsenterer anbefalinger fra overvejelse om reduceret dosis til regulær kontraindikation.

Der er i tabellen kun behandlet egentlige farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, og tabellen indeholder således ingen data for, hvornår der bør anvendes reduceret dosis grundet nedsat nyrefunktion eller andre patientkarakteristika.

Vedr. potentielt blødningsfarlige farmakodynamiske interaktioner med andre antitrombotika henvises til Kapitel 14: Peroral antikoagulansbehandling.

35.6.3 Warfarin

Warfarin består af en S-isomer og en R-isomer. S-isomeren er en 3-5 gange mere potent hæmmer af vitamin K-epoxid reduktasen end R-isomeren. Warfarins S-isomer er således hovedansvarlig for warfarins antikoagulerende effekt.

Enzymet CYP2C9 (Cytochrome P450 (CYP) 2C9) metaboliserer S-isomeren af warfarin, og enzymet CYP3A4 (Cytochrome P450 (CYP) 3A4) metaboliserer hovedparten af R-isomeren. Lægemidler, der påvirker CYP2C9, har således den mest betydende interaktion med warfarin.

Lægemidler, der inhiberer CYP2C9, øger således koncentrationen af warfarin S-isomeren og dermed den blodfortyndende effekt af warfarin. Lægemidler, der inducerer CYP2C9, katalyserer metabolismen af warfarin S-isomeren og reducerer derved den blodfortyndende effekt.

Samme mekanismer gælder for CYP3A4.

Foruden farmakokinetiske interaktioner med warfarin findes der også utallige additive, synergistiske, potenserende eller ukendte virkninger, der kan øge blødningsrisikoen hos patienter i warfarinbehandling. Ligeledes findes der lægemidler og fødevarer, der nedsætter warfarins effekt.

Eksempler på lægemiddelgrupper, der kan øge risikoen for blødning hos patienter i warfarinbehandling:
Acetylsalicylsyre , amiodaron, amoxicillin, apixaban, argatroban, atovaquon, azithromycin, capecitabin, celecoxib, chloralhydrat, chloramphenicol, ciprofloxacin, citalopram, clarithromycin, clavulansyre, dabigatranetexilat, disulfiram, dronedaron, duloxetin, eptifibatid, entacapon, erlotinib, erythromycin, escitalopram, etoposid, fenylbutazon, fluconazol, fluoruracil, fluoxetin, fluvoxamin, gemcitabin, gemfibrozil, gestagener (højdosis), glucosamin, glukokortikoider (højdosis), grapefrugt, heparin, ifosfamid, imatinib, indometacin, isoniazid = 600 mg dgl., itraconazol, ketoconazol, leflunomid, levofloxacin, levothyroxin, lornoxicam, metronidazol, miconazol, moxifloxacin, noskapin, NSAID, orlistat, paracetamol ≥ 2 g dgl., paroxetin, pentoxifyllin, phenylbutazon, phenytoin, piroxicam, proguanil, propafenon, propranolol, rivaroxaban, ropinirol, saquinavir, sertralin, statiner (langvarig beh.), sulfamethizol, sulfamethoxazol/trimetoprim, tamoxifen, tegafur, tibolon, tirofiban, tramadol, trastuzumab, valproat, vitamin E i store doser og voriconazol.

Eksempler på lægemiddelgrupper, der kan nedsætte effekten af warfarin:
Aprepitant, azathioprin, bosentan, carbamazepin, colestyramin, cyclophosphamid, dicloxacillin, flucloxacillin, indinavir, nelfinavir, phenobarbital, primidon, ribavirin, rifampicin, ritonavir, sulfasalazin, østrogener og vitamin C i store doser. Naturlægemidler med perikon er kontraindiceret. K-vitamin rige fødevarer som tang, persille, spinat og sojaolie.

Generelt bør man ved ordination af et nyt lægemiddel hos patienter i warfarinbehandling undersøge det nye lægemiddels effekt på metaboliseringen af warfarin. Dette med særligt fokus på påvirkningen af CYP2C9 eller additive effekter. Ved tvivl bør INR måles 3-6 dage efter opstart af ny medicin med mulig warfarininteraktion. Der henvises i øvrigt til Interaktionsdatabasen og medicin.dk for yderligere information om enkeltpræparater.

Nedenstående tabel indeholder information om de vigtigste præparater relateret til interaktion med warfarin:

35.6.4 PPI og antitrombotika

Der er flere kendte farmakologiske interaktioner med protonpumpehæmmere (PPI), men de har beskeden klinisk betydning.

PPI er centrale i forebyggelsen af gastrointestinalt ulcus og blødning hos patienter i antitrombotisk behandling.

• PPI-behandling faciliterer absorptionen af vitamin K-antagonister
• PPI kan reducere warfarins metabolisme og hepatisk clearance
• Behandling med PPI kan resultere i let øget INR og blødningsrisiko.

Der anbefales hyppig INR-kontrol ved opstart og seponering af PPI til patienter i behandling med warfarin eller phenprocoumon.

Der er ikke betydende interaktioner med trombinhæmmeren dabigatran eller faktor Xa-hæmmerne rivaroxaban, apixaban og edoxaban.

I Danmark markedsføres pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol og rabeprazol, der i ækvipotente doser er lige effektive til forebyggelse af gastrointestinale events. De tre førstnævnte er billigst og bør derfor vælges. PPI med mild CYP-hæmning (fx pantoprazol) bør foretrækkes fremfor præparater med stærkere CYP-hæmmende effekt (fx omeprazol). 

35.6.5 Statiner

Statiner har generelt få bivirkninger og tolereres godt.

Bivirkninger omfatter bl.a.:

• myopati
• myositis
• rhabdomyolyse
• nyresvigt
• leversvigt

Bivirkningsgrad og hyppighed er dosisafhængig. Bivirkninger ved interaktioner med statiner er primært farmakokinetisk betingede, og der er begrænset evidens for forekomsten.

Statiner opdeles i stoffer, der metaboliseres via CYP3A4 (atorvastatin, lovastatin og simvastatin), og stoffer, som bruger andre metaboliseringsveje (pravastatin [% CYP], fluvastatin [CYP2C9 (og CYP2C8)], og rosuvastatin [CYP2C9]).

De sidstnævnte har tendens til færre interaktioner, i særlig grad pravastatin, der som det eneste statin ikke metaboliseres via leverens CYP-enzymer.

Såfremt patienter er i behandling med atorvastatin, lovastatin eller simvastatin og har tegn på ovenstående bivirkninger, bør patientens øvrige medicin gennemgås for CYP3A4 hæmmere:

• amiodaron
• ciclosporin
• imatinib
• ritonavir
• clarithromycin
• erythromycin
• itraconazol
• fluconazol
• posaconazol
• voriconazol
• diltiazem
• fibrater
• proteasehæmmere mod HIV
• grapefrugtjuice (>200 ml dagligt)

For at undgå bivirkninger bør man enten

• skifte til et statin, der ikke metaboliseres af CYP3A4 (pravastatin, fluvastatin, og rosuvastatin)
• dosisreducere statinpræparatet eller
• seponere relevant interaktionsmedicin

Myopati i form af muskelsmerter er den hyppigste årsag til nedsat compliance hos statinbehandlede og fortjener derfor særlig opmærksomhed.

Fibrater kan, ved påvirkning af metaboliseringen af statiner, øge statinkoncentrationen i blodet. På grund af risiko for alvorlige bivirkninger herunder akut nyresvigt, bør den sjældne kombination af fibrat og statin opfattes som en specialistopgave.

35.6.6 Anti-infektiøs medicin

Tillæg af visse typer anti-infektiøs medicin til anden farmakologisk behandling kan øge risikoen for betydende lægemiddelinteraktioner og dermed bivirkninger betydeligt. Mekanismen er både ændringer i tarmflora samt for nogle af lægemidlerne en påvirkning af P-glykoprotein (P-gp) og/eller CYP-enzymer. Det drejer sig hovedsageligt om gruppen af makrolider og "azoler" samt HIV-lægemidler. 

I kardiologisk sammenhæng kan både makrolider og flourokinoloner (særligt moxifloxacin) medføre QT-forlængelse.

Penicilliner og carbapenemer medfører sjældent interaktioner, men alle antibiotika og de fleste svampemidler samt antiviralia vil kunne øge eller i sjældnere tilfælde nedsætte den antikoagulerende effekt af warfarin.

De systemiske svampemidler nystatin, anidulafungin og caspofungin har ingen betydende interaktioner med de typiske kardiologiske lægemidler. 

Nedenstående tabeller er en oversigt over de vigtigste interaktioner samt behandlingsanbefalinger mellem kardiologiske lægemidler og makrolider samt "azoler".

35.6.7 ACE hæmmere/ angiotensin II-antagonister

Angiotensin-converting enzyme hæmmere (ACEi)/angiotensin II-antagonister (ARB) har generelt få farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, og evidensen for både årsag og hyppighed af interaktionsrelaterede bivirkninger er sparsom.

På trods af ACEi og ARB’s forskellige farmakodynamik og mangfoldige metaboliseringsveje både via nyrer og lever, er konsekvensen af lægemiddelinteraktioner i form af bivirkninger meget sammenlignelige.

Kombinationsbehandling med ACEi og ARB bør undgås på grund af mistanke om let øget cancerrisiko. Ingen af de to stofgrupper er i sig selv associeret med øget risiko for cancer. Desuden er en gavnlig effekt af kombinationsbehandling ved hypertension eller diabetisk nyresygdom ikke dokumenteret. 

Behandling bør kun i enkelte udvalgte tilfælde kombineres med reninhæmmere (sædvanligvis i specialistregi, se kontraindikationer). Dette kan forsøges hos patienter med vedvarende resistent hypertension på trods af anvendelse af samtlige farmaka i førstevalgsgruppen suppleret med spironolacton samt diuretikabehandling i forøget dosis.

I Tabel 35.6.7 ses interaktioner, hvor der foreligger mindst moderat evidens.